心筋変異トロポニンTが収縮と細胞内Ca^<2+>調節障害を誘起する分子機序

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19500357
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 栗原 敏 Jikei University School of Medicine, 医学部, 教授 (90057026)
• Keywords: トロポニン / DCM / マウス / 細胞内Ca / Ca transient / レニン・アンギオテンシン系 / 心エコー / Ca 感受性

Research Abstract

本年度は、昨年に引き続きヒト拡張型心筋症の原因遺伝子変異(トロポニンT点変異)を導入したノックインマウス(DCMマウス)につき解析を行った。DCMマウスにおける心機能低下及び突然死に至る一因として、神経・体液性因子の関与が推定されたため、特にレニン・アンジオテンシン系の病態における関与について検討を行った。心拡大を呈し、突然死する個体が出現し始める生後4週の時点で、PCR法を用いてDCMマウスの同定を行い、以後アンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬(ARB)であるカンデサルタンの投与を行った。カンデサルタンは飲用水中に溶解して、飲水量より算出して一日量10mg/kgを投与し、非投与群と比較・検討した。カンデサルタン投与により、死亡率は著明に減少し、Kaplan-Meier法を用いた生存曲線による解析においても有意な死亡率改善が示された。投与後4-6週時点での解析では、心エコー上有意な左室拡張末期径及び収縮末期径拡大の改善が認められたが、左室駆出率(EF)及び内径短縮率(FS)には改善傾向は見られるものの、非投与群と比べて有意差は認められなかった。エクオリン法を用いた細胞内Ca^<2+>濃度変化(Ca^<2+> transient)と等尺性収縮張力の同時測定系による実験では、DCMマウスにおいて認められたCa^<2+> transientの増大及び収縮張力の減少については、カンデサルタン投与群においても同様の傾向を示した。また、両者の時間経過についても、カンデサルタン投与群でCa^<2+> transientの減衰時間の短縮傾向が認められた以外は、非投与群と同様の傾向が認められた。Ca^<2+> transientのピーク値と収縮張力との関係より推測した収縮蛋白系Ca^<2+>感受性については、DCMマウスにおいて著明に低下したCa^<2+>感受性は、カンデサルタン投与により改善しないことが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Interaction of alphal-adrenoceptor subtypes with different G proteins induces opposite effects on cardiac L-type Ca^<2+>channel. (2008)
  • Author(s): O-Uchi J, Sasaki H, Morimoto S, Kusakari Y, Shinji H, Obata T, Hongo K, Komukai K, Kurihara S
  • Journal Title: Circ Res. 102(11) Pages: 1378-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological functions of the giant elastic protein titin in mam malian striated muscle. (2008)
  • Author(s): Fukuda N, Granzier HL^<1)>, Is hiwata S^<2)>, Kurihara S. (<^1)> Department of Molecular, Cellular Biology, University of Arizona, <2)>^Department of Physics, Waseda University)
  • Journal Title: J Physiol Sci. 58(3) Pages: 151-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of thin filament cooporative activation in length-dependentactivation in skinned porcine ventricular muscle. (2009)
  • Author(s): Terui T, Shimamoto Y^<1)>, Sodnomtseren M^<1)>, Yamane M^<1)>Ohtsuki I, Ishiwata S^<1)>, Kurihara s, Fukuda N(<1)>WasedaUniversity)
  • Organizer: Biophysical Society 53rd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 20090228-20090304
• [Presentation] Protein kinase A-based modulation of Ca^<2+> sensitivity in skinnedskeletal muscle fibers reconstituted with cardiac troponin. (2009)
  • Author(s): Fukuda N, Matsuba D, Terui T, 0-Uchi J, Tanaka H^<1)>, Ojima T <1)>, Ohtsuki I, Ishiwata S^<2)>, Kurihara S(<1>)Hokkaido University, ^<2)>Waseda University)
  • Organizer: Biophysical Society 53rd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 20090228-20090304
• [Presentation] Thin filament-based regulation of the Frank-Starling mechanism of the heart. (2008)
  • Author(s): Terui T, Ohtsuki I, Ishiwata S*, Fukuda N, Kurihara S(*Waseda University)
  • Organizer: The 25^<th> annual meeting of the InternationalSociety for Heart Research Japanese Section.
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20081205-20081206
• [Presentation] Microscopic analysis of sarcomeric oscillatioins by quantum dots in skinned rat ventricular myocytres. (2008)
  • Author(s): Serizawa T^<1)>, 0-Uchi J, Fukuda N, Kurihara S, Ishiwata S^<l)2)>(^<l)>Graduate school of pure, applied physics, Waseda University, <1)2)>^Department of physics, school of science, engineering, Waseda University)
  • Organizer: 第46回日本生物物理学会年会.
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20081203-20081205
• [Presentation] Decreased Ca^<2+>affinity of thin filament is an important factor for the development of cardiac dysfunction in mouse model of dilated cardiomyopathy. (2008)
  • Author(s): 0-Uchi J, Hongo K, Morimoto s. Komukai K, Kawai M, Ohtsuki I, Morimoto S*, Kurihara S(*Laboratory of clinical pharmacology, Kyushu University graduate school of medicine)
  • Organizer: Thick and thin filament regulation in striated muscle
  • Place of Presentation: Madison, USA
  • Year and Date: 20080504-20080506
• [Presentation] Aipha_<1A>-adrenoceptor stimulation inhibits L-type Ca^<2+> current in the presence of B- adrenoceptor stimulation in rat ventricular myocytes. (2008)
  • Author(s): O-Uchi J*, Kurihara S(University of Rochester)
  • Organizer: Upstate New York cardiac electrophysiology society eighteenth annual meeting.
  • Place of Presentation: Buffalo, USA.
  • Year and Date: 2008-10-20
• [Presentation] Thin filament-based regulation of length dependent activation in skinned porcine ventricular muscle. (2008)
  • Author(s): Terui Y, Sodnomtseren M*, Ishiwata S*, Ohtsuki I, Fukuda N, Kurihara S(*Department of Physics, Waseda University)
  • Organizer: 第31回心筋代謝研究会.
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-07-13
• [Presentation] Molecular basis for the Frank-Starling mechanism of the heart. (2008)
  • Author(s): Kurihara S, Fukuda N, Ohtsuki I, Terui T, Hongo K, Komukai K, Ishikawa T
  • Organizer: 心臓循環器系調節機構の病態生理学に関する国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2008-05-24