2008 Fiscal Year Annual Research Report
14-エピプレビタミンD誘導体:核内受容体と膜受容体作用選択的分子の設計と合成
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19590016
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
橘高 敦史 Teikyo University, 薬学部, 教授 (00214833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 大介 帝京大学, 薬学部, 講師 (00338691)
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 助教 (50386611)
杉山 亨 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助教 (40242036)
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| Keywords | ビタミンD受容体(VDR) / 活性型ビタミンD_3 / プレビタミンD_3 / [1,7]シグマトロピー転位 / ルミステロール / genomic作用 / nongenomic作用 / 14-エピー活性型ビタミンD_3 |
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| Research Abstract |
活性型ビタミンD_3(1)は、核内のビタミンD受容体(VDR)と特異的に結合して標的遺伝子の転写を制御し、いわゆるgenomic作用を司る。一方1は溶液中、[1,7]シグマトロピー転位した異性体プレビタミンD_3(2)との平衡混合物(37℃溶液中で1:2=94:6)であり、2は1がある限り恒常的に生体内に存在する。2の生理活性については、2の単離と生物活性評価が生理的条件下において不可能なため現在でも不明な点が多く、構造的に近いルミステロールの生理活性からの推測の域を出ていない。2は核内VDRではなく、細胞膜上の膜受容体に結合し、nongenomic作用により小腸細胞のCa^<2+>イオンチャンネル開口に起因するCa^<2+>の輸送活性を発現していると考えられている。我々は、2にみられる6,7-cis型のseco-ステロイド骨格を構築してnongenomic作用を純粋に抽出し、核内受容体と膜受容体に選択的に作用する骨格を取得し、骨粗鬆症治療薬の研究分野に新規骨格の提供をする目的である。今年度は14-エピプレビタミンD_3誘導体として、[1,7]シグマトロピー転位の可能性を完全に除いた2位置換14-エピ-19-ノルプレビタミンD_3を合成した。A環部はキナ酸から誘導し、薗頭カップリングによりCD環8位のビニルトリフラートと縮合した。位置と立体選択的な還元により目的とする新規な14-エピ-2-メチル-19-ノルプレビタミンD_3を得た。1に比べ数%のVDR結合親和性と、1を上回る骨芽細胞(HOS)内でのオステオカルシン(骨基質タンパク質)転写活性を見出した。本化合物はプレビタミンD骨格で、天然ホルモン1を上回るgenomic作用を発現した初めての例である。また特異な構造から、nongenomic作用も期待される。
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[Presentation] Structure-Activity Relationship Study on Vitamin D Receptor Antagonist TEI-9647 Analogs2008
Author(s)
Nozomi Saito, Manami Masuda, Toshihiro Matsunaga, Hiroshi Saito, Miyuki Anzai, Kazuya Takenouchi, Daishiro Miura, Jun-ichi Namekawa, Seiichi Ishizuka, Midori Takimoto-Kamimura, Atsushi Kittaka
Organizer
第236回アメリカ化学会
Place of Presentation
Philadelphia, USA
Year and Date
20080817-21
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