2007 Fiscal Year Annual Research Report
アトピー性皮膚炎治療薬の開発:皮膚エステラーゼ機能解析によるプロドラッグデザイン
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19590101
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
今井 輝子 Kumamoto University, 薬学部, 教授 (70176478)
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| Keywords | 経皮吸収 / プロドラッグ / 加水分解 / カルボキシルエステラーゼ / 基質認識性 / 皮膚 / 酵素 / 抗アレルギー薬 |
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| Research Abstract |
本研究は軽症から中等症のアトピー性皮膚炎に対する皮膚適用製剤の開発を目的として、抗アレルギー薬の皮膚適用プロドラッグの開発を企図している。すなわち、皮膚透過のバリアーである角質層へ抗アレルギー薬を効率よく移行させるために、薬物をエステル誘導体とし、角質層から薬物が徐々に表皮に移行し、表皮細胞中のエステラーゼによって加水分解生成した親薬物が表皮および真皮内で薬効を発揮するようにデザインする。まず最初に、皮膚内エステラーゼの同定を行った。その結果、ラットおよびヒトの皮膚において、カルボキシルエステラーゼ1(CES 1)ファミリーに分類される酵素が存在し、加水分解活性のほとんどを担っていることを明らかにした。また、フェキソフェナジンエチルエステルを用いたラット皮膚透過実験の結果、エステル体は角質層に移行し易く、表皮・真皮における透過が非常に遅いという理想的な透過速度を持つことを明らかにした。エステル体は疎水性が高いことに加え、塩基性が強く、表皮・真皮に存在するタンパク質や脂質成分と相互作用するため、フリー濃度が低くなり、その結果、エステル体は表皮・真皮を透過しにくく、CES 1酵素によって加水分解された親薬物のみが透過することを明らかにした。以上の結果から、CES1に認識される基質を選択し、表皮に到達する薬物濃度をコントロールすることによって、表皮・真皮で加水分解されてはじめて効果を示す部位特異的な抗アレルギー薬の開発が可能であることを強く示唆した。
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Research Products
(4 results)
