2008 Fiscal Year Annual Research Report
フルオロメチレンホスホン酸の特性に基づく機能性分子の設計と新たな創薬手法の開発
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19590109
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
横松 力 Tokyo University of Pharmacy and Life Science, 薬学部, 教授 (70158369)
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| Keywords | ヌクレオチドアナログ / ジフルオロホスホン酸 / PNP阻害剤 / TP阻害剤 / fragment-based drug design / クリック反応 / スフィンゴミエリナーゼ / Huisgen反応 |
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| Research Abstract |
リン酸は生体内に普遍的に存在し、核酸の加リン酸分解やシグナルタンパク質のリン酸化など多くの生体機能に関与している。本研究課題では、ヌクレオシド加リン酸分解酵素を分子標的とした創薬研究をfragment-based drug design(FBDD)に基づいて展開させた。すなわち、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害剤の創製研究では、PNPと親和性を示す9-デアザグアニン誘導体とリン酸ミミック(CF_2PO_3H_2)をスペーサで連結したPNP二基質複合型アナログを設計・合成した。その結果、臨床で治療効果を発揮し得る高い阻害活性を有する阻害剤の創製に成功した。また、スペーサ部に窒素原子を導入したPNP二基質複合体アナログの合成を行った。このアナログは、リン酸ミミックを組み入れたPNP遷移状態アナログと見なすことも出来、生体内の低いリン酸濃度においても高い阻害活性及び高い選択性を示すPNP阻害剤となると期待される。さらに,ベンゼン環をスキャフォールドとする多官能性スペーサの開発にも着手した。一方、チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤の創製研究においては、TPと親和性を示すチミジン誘導体とリン酸ミミック(CF_2PO_3H_2)をクリック反応で連結し、新規TP二基質複合型アナログの創製を企図した。リン酸ミミック(CF_2PO_3H_2)を有するアジド誘導体とエチニル基を有するピリミジン誘導体のHuisgen反応について詳細な検討を加えたところ、所望のクリック生成物が高収率で生成することを見出した。その他、スフィンゴミエリナーゼ(SMase)阻害剤SMA-7の構造展開を企図して、SMA-7関連化合物の改良合成法を確立した。また、SMA-7の臨床応用にに関する知見を総説としてまとめた。
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