2008 Fiscal Year Annual Research Report
デノボ設計によるノンセコ型ビタミンDレセプターリガンドの創製
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19590115
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
栗原 正明 National Institute of Health Sciences, 有機化学部, 室長 (20205206)
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| Keywords | デノボ設計 / ノンセコ型 / ビタミンDレセプター |
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| Research Abstract |
活性型ビタミンD_3(1α,2-ジヒドロキシビタミンD_3;1α,25(OH)_2D_3)は核内受容体の一つであるビタミンD受容体(Vitamin D Receptor;VDR)と特異的に結合し、標的遺伝子群の発現を転写レベルで制御している。その生理活性は、カルシウム調節、細胞の分化誘導作用、免疫調節作用などと多岐にわたる。ビタミンD_3誘導体などのVDRリガンドは骨粗鬆症や抗ガン剤などとして期待されており、VDRは骨粗鬆症治療薬や抗ガン剤をはじめとした医薬品開発のターゲット分子となっている。当研究者らは、これまでに、VDRリガンド結合部位(LBD)の構造に基づいた1α,25(OH)_2D_3アナログの設計および合成を行ってきた。1999年に報告された非セコステロイド型リガンドであるLG190178はラセミ体として報告され、4つ存在する立体異性体の活性についての詳細は不明であった。そこで、コンピュータによるモデリングにより、LG190178の4つの立体異性体のVDR結合能に差が認められるか検証した。MacroModelのConformational Searchを用い、最安定構造を結合モデルとした。その結果、(2S,2'R)体が最も安定であり、(2S,2'S)体(2R,2'R)体、(2R,2'S)体の順となった。また、4つの立体異性体の合成を行った。転写活性を調べたところ、(2S,2'R)体;YR301のみが強い活性を有することを見いだした。(Bitoorg.Med.Chem.Lett.,18,120-123(2008))今年度は、さらにYR301とVDRの複合体のX線構造解析に成功した。(Acta Crystallogr.F,64,970-973(2008))それによりYR301の詳細な結合様式が明らかとなった。また、コンピュータによるモデリングの妥当性も証明できた。
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Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Design, Synthesis, and Biological Activity of Boronic acid-Based Histone Deacetylase Inhibitors2009
Author(s)
N. Suzuki, T Suzuki, Y. Ota, T. Nakano, M. Kurihara, H. Okuda, T. Yamori, H. Tsumoto, H. Nakagawa, N. Miyata
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Journal Title
J. Med. Chem. 52
Pages: 2909-2922
Peer Reviewed
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[Journal Article] Helical-Screw Directions of Diastereoisomeric Cyclic α-Amino Acid Oligomers2009
Author(s)
Nagano, M., Tanaka, M., Doi, M., Demizu, Y., Kurihara, M., Suemune, H.
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Journal Title
Org. Lett. 11
Pages: 1135-1137
Peer Reviewed
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[Presentation] ノンセコ型リガンドとVDRの結合様式2009
Author(s)
金子文也, 岩井すみれ, 佐藤由紀子, 出水庸介, 奥田晴宏, 角田真二, 岡田和久, 江口広志, 上村みどり, 高木健一郎, 竹之内一弥, 栗原正明
Organizer
日本薬学会第129年会
Place of Presentation
京都
Year and Date
20090326-20090328
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[Presentation] Helical-screw handedness of peptides composed of diastereois omeric cyclic amino acids2008
Author(s)
Nagano, M., Tanaka, M., Doi, M., Kurihara, M., Suemune, H.
Organizer
30th European Peptide Symposium
Place of Presentation
Helsinki, Finland
Year and Date
20080831-20080905
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[Presentation] Controlling α-helical secondary structure of oligopeptides and its use as a chiral catalyst2008
Author(s)
Tanaka, M., Nagano, M., Demizu, Y., Doi, M., Kurihara, M., Suemune, H.
Organizer
30th European Peptide Symposium
Place of Presentation
Helsinki, Finland
Year and Date
20080831-20080905
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