2008 Fiscal Year Annual Research Report
環境応答を担う核内受容体型転写因子機能のエピジェネティックな調節機構
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19590124
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
沼沢 聡 Showa University, 薬学部, 准教授 (80180686)
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| Keywords | 核内受容体 / 薬物代謝酵素 / エピジェネティクス |
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| Research Abstract |
本研究は、フェノバルビタール(PB)型のシトクロムP450(CYP)誘導剤によりAMP活性化キナーゼ(AMPK)が活性化することをin vivoにおいて明らかにした。また、PBによるCYP2B誘導が減弱し、さらにconstitutive active receptor (CAR)の核移行及びPB応答配列(PBREM)の転写活性が起きない肝がんモデルにおいて、PBによるAMPKの活性化が全く生じなかった。さらに、AMPK活性化は、CARの核移行とPBREMの転写活性化を誘導し、AMPKを阻害するとPBによるPBREM転写活性化及びCyp2b誘導作用が抑制されたことから、PBによるAMPKの活性化とCyp2bの誘導には強い因果関係が存在することが明らかとなった。しかし、AMPK活性化剤は、Cyp2b誘導作用を示さなかったことから、AMPK活性化は、in vivoにおいてCYP2B遺伝子の転写に対する必要十分条件ではないことが明らかとなった。そこで、PBによるCYP2B誘導のエピジェネティックな調節について解析したところ、AMPK活性化はPBREM領域付近のクロマチンの活性化とは無関係であることが示され、プロモーター領域における他の転写因子との相互作用が重要であると考えられた。
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