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2007 Fiscal Year Annual Research Report

免疫抑制剤の薬物動態と薬効の速度論的解析と相互作用を考慮した適正使用法の開発

Research Project

Project/Area Number 19590141
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

矢野 育子  Kyoto University, 薬学研究科, 准教授 (50273446)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 福土 将秀  京都大学, 医学研究科, 技術職員 (60437233)
Keywords免疫抑制剤 / 薬物相互作用 / mTOR阻害剤 / 薬物動態
Research Abstract

エベロリムスはmTOR活性阻害を介して細胞増殖を抑制することから、移植後の免疫抑制剤や抗腫瘍剤として臨床使用が期待されている。エベロリムス経口投与後のバイオアベイラビリティは低く、薬物代謝酵素CYP3AやP-糖蛋白質を介して初回通過効果を受けることが示唆されている。また、エベロリムス血中濃度はCYP3AやP-糖蛋白質の阻害剤であるイトラコナゾールの併用によって上昇することが知られているが、両薬剤の投与経路と相互作用との関連については明らかではない。そこで、エベロリムスの小腸及び肝抽出におけるイトラコナゾールの影響について、ラットを用いて定量的な解析を行った。その結果、イトラコナゾールとエベロリムスを共に小腸内投与した場合、エベロリムスのAUCは約5倍に上昇した。一方、イトラコナゾールを静脈内に投与し、エベロリムスを小腸内あるいは静脈内に投与した場合には、エベロリムスAUCの上昇は2倍程度であった。イトラコナゾール非併用時における小腸内投与時のエベロリムスのバイオアベイラビリティは約20%、肝抽出率は約13%、見かけの小腸抽出率は約80%と算出された。従って、イトラコナゾールはエベロリムスの小腸及び肝抽出率をいずれも阻害するが、エベロリムスのバイオアベイラビリティの上昇は主として小腸抽出率の低下に起因することが判明した。さらに、免疫抑制療法としてエベロリムスと併用される可能性のあるカルシニューリン阻害剤の影響について検討した。その結果、臨床で用いられる血中濃度域では、タクロリムスはエベロリムスの体内動態にほとんど影響を与えないものの、小腸内に投与したシクロスポリンは、小腸内に投与したエベロリムスの血中濃度を有意に上昇させた。一方、静脈内及び門脈内投与後のエベロリムス血中濃度にはほとんど影響しなかったことから、相互作用部位として小腸の寄与が大きいことが示唆された。

  • Research Products

    (5 results)

All 2008 2007

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Impact of intestinal MDR1 and CYP3A5 on the oral clearance of tacrolimus in adult living-donor liver transplant patients.2008

    • Author(s)
      Fukudo, M., Yano, I., et. al.
    • Journal Title

      Pharmacogenet. Genomics (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct effects of omeprazole and rabeprazole on the tacrolimus blood concentration in a kidney transplant recipient.2007

    • Author(s)
      Takahashi, K., Yano, I., et. al.
    • Journal Title

      Drug Metab. Pharmacokinet. 22

      Pages: 441-444

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Paclitaxel with Carboplatin or Gemcitabine and Effects of CYP3A5 and MDR1 polymorphisms in Patients with Urogenital Cancers.2007

    • Author(s)
      Jiko, M., Yano, I., et. al.
    • Journal Title

      Int. J. Clin. Oncol. 12

      Pages: 284-290

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 臓器移植に生かす免疫抑制剤のPK/PD2007

    • Author(s)
      矢野育子、乾 賢一
    • Organizer
      第17回日本医療薬学会年会, シンポジウム29-S4
    • Place of Presentation
      群馬
    • Year and Date
      2007-09-29
  • [Book] 薬剤師が変える薬物治療2-安全ながん治療とテーラーメイド医療に向けて-"2007

    • Author(s)
      京都大学医学部附属病院薬剤部
    • Total Pages
      231
    • Publisher
      じほう

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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