2008 Fiscal Year Annual Research Report
小腸粘膜における初回通過効果の解析とその薬物経口吸収挙動の予測への応用
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19590144
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
木村 聰城郎 Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10025710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
檜垣 和孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (60284080)
大河原 賢一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30291470)
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| Keywords | 経口吸収 / 初回通過効果 / P-glycoprotein / Cytochrome P450 3A / 難水溶性薬物 / 胃排出 / 小腸内移行性 / in vivo溶解挙動 |
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| Research Abstract |
(1)Quinidineの初回通過効果に対するP-gp及びCYP3Aの寄与の定量的評価:対照ラットを含めて、異なる4つのレベルでP-gp、CYP3Aを発現するラット群を用い、quinidineの初回通過効果に対する小腸及び肝臓の寄与を定量的に評価した。その結果、P-gp、CYP3Aの発現レベルに関わらず、quinidineの小腸からの吸収クリアランスは、ほぼ一定であることが示された。一方、肝抽出率は、in vitroで評価したtestosteroneの肝代謝固有クリアランスと良好な相関性を示した。また、小腸抽出率も同様に評価したtestosteroneの小腸固有クリアランス、またrhodamine123の透過より算出したin vitro P-gp活性との間に有意な相関性が見出された。得られた結果を重回帰分析したところ、qunidineの初回通過効果における肝臓、小腸の寄与は、ほぼ2対1であることが、また、小腸における初回通過効果におけるP-gpとCYP3Aの寄与については、CYP3Aの寄与が大きいものと推定された、
(2)難水溶性固形製剤のin vivo溶解挙動の解析と吸収動態予測への応用:Griseofulvinと同時に経口投与したtheophyllineの吸収動態より評価した胃排出、およびsulfasalazineを利用して算出した盲腸到達時間、さらにはガラスビーズを利用して求めた固形製剤の消化管内移行速度定数を利用し、gastrointestinal-transit-absorption model (GITA model)を用いて、griseofulvinのin vivo溶解速度定数の算出、さらには得られた結果を利用することにより、各ラットにおける経口投与後のgriseofulvin血漿中濃度推移の描写を試みた.その結果、大きな個体差を示すgriseofulvinの吸収挙動を良好に描写することに成功した。
(3)輪送担体を介して吸収される薬物の吸収挙動の予測:輸送担体を介して吸収される薬物の吸収挙動の解析と予測をGITA modelを用いてすすめるために、オリゴペプチドの輸送系であるPEPT1を対象とし、PEPT1の代表的な基質であるcophalexinの吸収について検討を行ったところ、cephalexinの吸収挙動を良好に描写することに成功したほか、cephalexinの吸収に対するPEPT1、受動拡散の寄与を定量的に評価することに成功した。
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