2007 Fiscal Year Annual Research Report
薬物動熊制御因子群の遺伝子解析に甚づく抗癌薬個別投与設計法の基盤開発
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19590149
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
濱田 哲暢 Kumamoto University, 医学部附属病院, 准教授 (00322313)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 秀之 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)
川口 辰哉 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (50244116)
松本 充博 熊本再春荘病院, 呼吸器科, 部長 (70253755)
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| Keywords | オーダーメード医療 / 個別投与設計 / 抗悪性腫瘍薬 / 薬理遺伝学 |
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| Research Abstract |
塩酸アムルビシンおよび活性代謝物アムルビシノールのP糖タンパク質(P-gp)に対する基質特異性を評価した。ブタ腎由来培養上皮細胞(LLC-PK1)およびヒトP-gpを過剰発現したL-MDR1細胞を用いた実験により、AMRおよびAMR-OHの細胞内蓄積量はL-MDR1細胞で有意な低下が観察された。一方、P-gp阻害薬CyAの併用によりL-MDR1細胞における細胞内蓄積量はLLC-PK1細胞と同程度にまで上昇した。AMRおよびAMR-OHの経細胞輸送実験において、L-MDR1細胞におけるapical側への輸送亢進並びにbasal側への輸送低下が認められた。一方、CyAの併用によりL-MDR1細胞における経細胞輸送はLLC-PK1細胞と類似した挙動を示した。これらの結果から、AMRおよびAMR-OHはP-gpの基質であることが明らかとなった。P-gp質の発現レベルの個人差が薬効に及ぼすことが示唆された。
慢性骨髄性白血病株K562細胞のIM耐性(K562-IM)細胞を樹立し、さらにIM耐性獲得CML患者の骨髄単核球及び白血球細胞を用いて、標的細胞内濃度の規定因子の一つと考えられる薬物トランスポータ、特に細胞外排出輸送担体であるP-gp、BCRP及び細胞内への輸送担体である有機カチオントランスポータ1(OCT1)のIM耐性獲得への寄与について検討した。K562-IM細胞ではK562細胞と比較して約47倍のIM耐性を示し、P-gp及びBCRPの発現量の上昇が観察されたもののOCT1の発現量の変動は認められなかった。K562-IM細胞において、IMによる殺細胞効果及び細胞内IM蓄積量は、P-gp阻害剤の併用により有意な回復が認められたが、BCRP阻害剤(fumitoremorgin C:FTC)の併用では変化は認められなかった。一方、OCT1阻害剤(amantadine)を用いた検討より、OCT1によるIMの細胞内への取り込みはK562-IM細胞とK562細胞との間で有意な差は観察されなかった。以上の結果より、IM耐性獲得機序には、P-gpの発現増大に伴う細胞内IM濃度の低下が関与し、BCRP及びOCT1の寄与は小さいものと推察された。
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