2007 Fiscal Year Annual Research Report
慢性肝障害と肝線維化におけるオンコスタチンMの作用機序の解明
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19590383
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 稔 The University of Tokyo, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (80321909)
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| Keywords | サイトカイン / 細胞・組織 / 免疫学 |
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| Research Abstract |
オンコスタチンM(OSM)受容体KOマウスでは急性肝障害モデルである四塩化炭素を投与すると著しい肝再生不良および肝炎の持続と増悪化が認められ、これらの症状はOSMの投与により軽減される。このことから、OSMは急性肝炎においては抗炎症作用を有することが示され、肝炎治療への応用が期待された。本研究では肝炎時のOSMの抗炎症作用のメカニズムを明らかにするとともに、肝線維化においては肝星細胞を中心としたOSMの作用機構を明らかにすることを目的とした。非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルとしてコリン欠乏食を野生型とOSMR KOマウスに投与した結果、KOマウスの肝臓では野生型マウスに比べて早期に著しい脂質蓄積が認められた。また、このマウスの肝臓から肝細胞と肝星細胞を調製してOil Red O染色をした結果、KOマウスでは肝細胞に脂質が蓄積するのに先立って肝星細胞への著しい脂質蓄積が認められたことからOSMが肝星細胞の脂質調節を担う可能性が強く示唆された。また、高脂肪食を投与した結果、KOマウスは野生型マウスに比べて有意に体重の増加を示し、早期の脂肪肝を引き起こした。また、この時の肝臓での遺伝子発現プロファイル、をqPCRで比較した結果、脂質を取り込むトランスポーター類に顕著な差異は認められなかったが、PPARγの発現は野生型マウスに比べ上昇していた。このことから、OSMシグナル欠損が肝細胞への直接的作用また肝星細胞からの間接的作用を介して肝臓でのPPARγ発現上昇を引き起こし、脂肪肝に至った可能性が示唆された。さらに、肝星細胞と非実質細胞におけるOSMの作用を調べるために、これらの細胞の調製法およびin vitro培養に適した培養条件を確立した。
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[Journal Article] Oncostatin M gene therapy attenuates liver damage induced by dimethylnitrosamine in rats2007
Author(s)
Hamada T, Sato A, Hirano T, Yamamoto T, Son G, Onodera M, Torii I, Nishigami T, Tanaka M, Miyajima A, Nishiguchi S, Fujimoto J, Tsujimura T.
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Journal Title
Am J Pathol. 171(3)
Pages: 872-81
Peer Reviewed
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