慢性肝障害と肝線維化におけるオンコスタチンMの作用機序の解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19590383
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田中 稔 The University of Tokyo, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (80321909)
• Keywords: サイトカイン / 細胞組織 / 免疫学 / 肝臓 / 脂肪肝

Research Abstract

オンコズタチンM(OSM)受容体KOマウスでは急性肝障害モデルである四塩化炭素を投与すると著しい肝再生不良および肝炎の持続と増悪化が認められ、これらの症状はOSMの投与により軽減される。このことから、OSMは急性肝炎においては抗炎症作用を有することが示され、肝炎治療への応用が期待された。本研究では肝炎時のOSMの抗炎症作用のメカニズムを明らかにするとともに、脂肪肝モデルを利用して、OSMが肝炎、肝線維化に及ぼす影響を細胞レベルで明らかにする。高脂肪食投与による肥満モデルでは、KOマウスは野生型マウスに比べて有意に体重の増加を示し、肝臓内の脂質量が増加するなど、早期の脂肪肝を引き起こした。また、この時の肝臓での脂質代謝に関わる複数の遺伝子発現のプロファイルをqPCRで比較した結果、脂質を取り込むトランスポーター類に顕著な差異は認められなかったが、PPARγの発現は野生型マウスに比べてKOマウスで有意に上昇していた。このことから、OSMシグナル欠損が肝細胞への直接的作用または肝星細胞からの間接的作用を介して肝臓でのPPARγの発現上昇を引き起こし、脂肪肝に至った可能性が示唆された。また、野生型マウスを用いて、ハイドロダイナミック法によりOSMを肝臓内で発現させると、PPARYの発現が低下したことから、OSMシグナルはPPARYの発現を抑制することにより、脂肪肝を抑制している可能性が示唆された。一方、ハイドロダイナミック法によりOSMを肝臓で過剰発現させた場合に、急性肝障害が認められた。この際、急激な血糖値の低下を招き、OSMが肝臓での広範なエネルギー代謝にも寄与していることが示された。

Research Products

• [Journal Article] Potential hepatic stem cells reside in EpCAM+ cells of normal and injured mouse livers (2009)
  • Author(s): Okabe M*, Tsukahara Y*, Tanaka M*T. Suzuki K, Saito S, Kamiya Y, Tsujimura T, Nakamura K, and Miyajima A *, equally contribution, T :corresponding author
  • Journal Title: Development (掲載確定 In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YB-1 downregulates expression of carbamoyl phosphate synthetase-I by suppressine C/EBPaloha function in mice. (2009)
  • Author(s): Chen YR, Sekine K, Nakamura K, Yanai H. Tanaka M, Miyajima A.
  • Journal Title: Gastroenterology (掲載確定 In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inducible expression of Wnt genes during adult hepatic stem/progenitor cell response. (2009)
  • Author(s): Itoh T, Kamiya Y, Okabe M, Tanaka M, Miyajima A.
  • Journal Title: FEBS Letter 583(4) Pages: 777-781
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p75 neurotrophin receptor is a marker for precursors of stellate cells and portal fibroblasts in mouse fetal liver (2008)
  • Author(s): Suzuki K*, Tanaka M*, Watanabe N , Saito S, Nonaka H, Miyajima A *, equally contribution
  • Journal Title: Gastroenterology 135(1) Pages: 270-281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Junctional adhesion molecule-A, JAM-A, is a novel cell-surface marker for long-term repopulating hematopoietic stem cells. (2008)
  • Author(s): Sugano Y, Takeuchi M, Hirata A, Matsushita H, Kitamura T, Tanaka M, Miyajima A.
  • Journal Title: BLOOD 111 Pages: 1163-1172
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oncostatin M receptor-beta signaling limits monocytic cell recruitment in acute inflammation (2008)
  • Author(s): Hams E, Colmont CS, Dioszeghy V, Hammond VJ, Fielding CA, Williams AS, Tanaka M, Miyajima A, Taylor PR, Torley N, Jones SA.
  • Journal Title: Journal of Immunology 181 Pages: 2174-2180
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝幹細胞の分離と性状解析 (2008)
  • Author(s): 田中稔
  • Organizer: 肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 岡県男女協同参画センターあざれあ
  • Year and Date: 2008-06-28