ストレス環境下でのアポトーシス/オートプァジー制御と癌の悪性化

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19590388
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 井上 寛一 Shiga University of Medical Science, 医学部, 准教授 (30176440)
• Keywords: アポトーシス / オートファジー / 癌抑制遺伝子

Research Abstract

我々が作製したDrsノックアウト(KO)マウスでは約30%に悪性腫瘍が発生することから、Drsは悪性腫瘍発生に癌抑制遺伝子として働くと考えられる。我々はこれまでにDrsがアポトーシスやオートファジーの制御に関与していることを明らかにして来たが、本年度は、主としてDrs KO細胞を用いて以下のことを明らかにした。
1.DrsKO細胞は、グルコース飢餓条件ではアポトーシスを起こすことから、Drsがエネルギー枯渇下での細胞生存に関与していることを見出した。さらに、このアポトーシスはmTOR阻害剤ラパマイシンによって抑制されること、またDrsKO細胞ではWT細胞と異なりグルコース飢餓条件下でもmTOR経路のシグナルが抑制されないことから、DrsはmTOR経路の制御を介してこの過程に関わっていることがわかった。
2.DrsKO細胞ではVSVやHSV感染によるウイルス増殖がWT細胞に比べて顕著に促進されることを新たに見い出した。このとき、DrsKO細胞では蛋白合成に制御に関わるS6蛋白のリン酸化が顕著に亢進していた。しかしながら、このウイルス増殖促進はラパマイシンによっては阻害されなかったこと、またmTORの標的であるS6Kや4EBP1蛋白のリン酸化はWTとDrsKO細胞とで違いは認められなかったことから、mTOR以外のシグナル経路がこの現象にかかわっていることが考えられる。
以上の結果から、癌抑制蛋白Drsがエネルギー枯渇条件化での細胞生存やウイルス増殖制御にも関与することが明らかになってきた。これらの成果から、Drsの機能解析が癌の悪性化の分子機構だけでなく、もっと広く生体防御機構の解明にも貢献することが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Cyclin D1 downregulation is important for permanent cell cycle exit and initiation of differentiation induced by anchorage-deprivation in human keratinocytes (2009)
  • Author(s): Nishi, K., Inoue, H., Schnier, J. B., Rice, R. H.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biohemistry 106 Pages: 63-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of drs tumor suppressor gene in highly malignant human pulmonary neuroendocrine tumors (2009)
  • Author(s): Shimakage, M., Kodama, K., Kawahara, K., Kim, C. J., Ikeda, Y., Yutsudo, M., Inoue, H.
  • Journal Title: Oncology Reports (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclin D1b variant prpmotes cell invasiveness independent of binding to CDK in human bladder cancer cells (2009)
  • Author(s): Kim, C. J., Nishi, K., Isono, T., Okuyama, Y., Tambe, Y., Okada, Y., Inoue, H.
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Drs tumor suppressor is involved in the maturation process of autophagy induced by low serum (2009)
  • Author(s): Tambe, Y., Yamamoto, A., Isono, T., Chano, T., Fukuda, M., Inoue, H.
  • Journal Title: Cancer Letters (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー枯渇に対するストレス応答における癌抑制遺伝子drsの役割 (2008)
  • Author(s): 旦部幸博、前田理亜、山本章嗣、茶野徳宏、井上寛一
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20081200
• [Presentation] Periostinによる癌の浸潤・転移抑制機構の解析 (2008)
  • Author(s): 礒野高敬, 金哲將, 安藤幸宏, 櫻井宏明, 山本章嗣, 井上寛一
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20081200
• [Presentation] Splicing variant cyclin D1 bによる膀胱癌細胞の悪性化促進の解析 (2008)
  • Author(s): 井上寛一, 西香代子, 奥山雄介, 旦部幸博, 岡田裕作, 礒野高敬, 金哲將
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20081200
• [Presentation] Cyclin D1b variant enhances cell invasiveness of human bladder cancer cells (2008)
  • Author(s): Chul Jang Kim, Takahiro Isono, YukihiroTambe, Yusaku Okada, Hirokazu Inoue
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20081000
• [Presentation] Regulation of autophagy maturation by the interaction of Drstumor suppressor and Rab24 (2008)
  • Author(s): Tambe, Y., Isono, T., Chano, T., Inoue, H.
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20081000
• [Presentation] Periostin associates with TAB1 to activate TAK1 and suppresses cell invasiveness (2008)
  • Author(s): Isono, T., Kim, C. J., Sakurai, H., Okada, Y. Inoue, H.
  • Organizer: 第67回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20081000