2007 Fiscal Year Annual Research Report
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19590410
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| Research Institution | Hyogo College of Medicine |
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Principal Investigator |
廣田 誠一 Hyogo College of Medicine, 医学部, 教授 (50218856)
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| Keywords | c-kit遺伝子 / 機能獲得性突然変異 / 分子標的治療 / イマチニブ / 二次耐性 / 付加変異 / exon13 / exon17 |
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| Research Abstract |
現在、転移性または切除不能のGastrointestinal stromal tumor(GIST)に対しては、分子標的薬のイマチニブ投与が第一選択治療として行われる。イマチニブは比較的副作用が少なく、ほとんどの患者において病勢コントロールを示す。イマチニブ治療は著明な延命効果をもたらすが、かなりの患者においてイマチニブ治療開始から2〜3年後に、それまで効果を示していた転移病巣内に二次耐性病変が発生してくることが問題となってきている。われわれは以前に、そのような二次耐性病変においてはもともと存在したc-kit遺伝子変異に加えて2個目のc-kit遺伝子変異がみられることを報告したが、今回は多くの二次耐性病変の解析を行って付加変異がみられる頻度やその部位についての解析を行った。その結果、二次耐性病変として切除された腫瘍には70-80%にc-kit遺伝子の付加変異がみられ、その部位はexon13とexon17に同程度に集中していることがわかった。Exon13の付加変異は特定の部位(コドン670番)に集中していたが、exon17の付加変異は広い範囲に及ぶことがわかった。
二次耐性型の遺伝子変異の生物学的な特性を検索するために、変異を組み込んだ発現ベクターを作成した。今後これを培養細胞系に導入して、細胞増殖に及ぼす影響やKITのリン酸化の程度、イマチニブに対する感受性などを検討する予定である。
これらの研究と並行して、ヒト多発性GIST家系のモデルマウス(ノックインマウス)を作成し、カハールの介在細胞の過形成やGIST相当腫瘍の発生を確認した。また、GISTに対するイマチニブ投与の国内臨床試験について、著明な効果がみられたことを他の研究者と共同で発表した。
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