2007 Fiscal Year Annual Research Report
抑制性レセプターによる炎症応答の新しい制御機構の解明
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19590507
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
反町 典子 Research Institute, International Medical Center of Japan, 消火器疾患研究部消化管疾患研究室, 室長 (30217468)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹渡 繁巳 国立国際医療センター, (研究所)・消火器疾患研究部消化管疾患研究室, 研究員 (30450597)
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| Keywords | 抑制性レセプター / 炎症 / MHCクラスI |
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| Research Abstract |
免疫応答における活性化と抑制のバランス維持は、自己免疫疾患を予防し、適切な強度と時間軸で免疫応答を誘導するために重要な機構であり、機能抑制型のレセプター群が重要な役割を果たす。本研究は、プラスマ樹状細胞、マクロファージ、好中球に限局して発現するNKレセプターLy49Qの機能解析を通じて、MHCクラスIとその受容体による新しい炎症制御機構を明らかにすることを目的として行い、以下の点を明らかにした。
【1】抑制性レセプターによる早期炎症応答の新規制御機構
Ly49Qの抑制性モチーフ内のチロシンをフェニルアラニンに置換した恒常的不活性型Ly49Qを発現するトランスジェニックマウスを用いて、Ly49Qが炎症早期の好中球浸潤を制御すること、これはケモカインに応答した好中球の細胞極性の形成を介していること、さらにLy49Qが炎症性細胞のサイトカイン産生を制御することを明らかにした。その分子機構として、Ly49QはMHCクラスIと会合することによってラフトに局在し、細胞膜ドメインを動的に制御することを見出した。
【2】Ly49Qのシグナル伝達経路の解析
マウスマクロファージ細胞株にLy49Qの野生型および恒常的不活性型分子を発現させたトランスフェクタントを用いて、Ly49Qのシグナル伝達経路の解析を行い、細胞内領域のITIMにSHP-1およびSHP-2の両者が会合すること、Ly49Qがホモ二量体を形成することによる2つのITIMが機能に必須であること、血球系細胞に優先して発現するSrcファミリーキナーゼHckおよびFgrと会合し、これらのキナーゼの活性を制御している可能性を見出した。
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