2007 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトCYP遺伝子多型における個体感受性を定量化するモデルマウスの作成
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19590599
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
立道 昌幸 Showa University, 医学部, 准教授 (00318263)
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| Keywords | CYP4501A1 / 遺伝子多型 / ノックインマウス / 発がん感受性 |
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| Research Abstract |
チトクロームCYP450などの薬物代謝酵素は、薬物の作用ならびに副作用の発現に重要であるだけでなく、環境中に存在する多くの化学物質(環境化学物質xenobiotics)を代謝的に活性化し、発癌や臓器障害に深く関与すると考えられている。CYPに代表される代謝酵素には多くの遺伝子多型が存在し、生化学的にin vitroでの機能解析において、顕著に活性が異なることや、発癌や臓器障害に遺伝子多型が関連することが推測されているがin vivoでの検討は出来ていない。そこで、遺伝子多型による個体差をin vivoで評価する系を確立するため、マウスCYPを遺伝子多型を含んだヒト変異型hCYP遺伝子(cDNA)と置換したマウスを作成し、環境化学物質に対する感受性の差異を定量化することを目的とした。H19年度は、遺伝子多型exon7のIIe/IIe(wild type),Va1/Va1(SNP)の2つの遺伝子型を持つhCYP1A1 cDNA knock-in mouse作製のための2種類のtargeting vectorを作製した。targeting vector作成は理研と共同研究として作業を分担して行った。マウスゲノム上CYP1A1の構造はexon1〜7から成る。議論の結果、最終的にexon2内startcodonからexon7まで全てを、human CYP1A1 CDS+3'UTRにて置換、挿入することで、mouse CYP1A1の発現をknock-outし、exon7に遺伝子多型を含むhuman CYP1A1をknock-inしたtargeting vectorを作製した。
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