炎症性腸疾患における腸炎惹起性免疫記憶T細胞の老化促進を応用した新規治療法の開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19590718
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 戸塚 輝治 Tokyo Medical and Dental University, 医学部附属病院, 助教 (70447465)
• Keywords: 老化CD4+T細胞 / 炎症性腸疾患 / 制御性T細胞 / 腸炎惹起生免疫記憶T細胞 / マウス大腸炎モデル

Research Abstract

本研究は、マウス慢性大腸炎モデル(CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデル)を使用し、腸炎惹起生免疫記憶T細胞の加齢に伴い形質的、機能的に腸炎惹起生免疫記憶T細胞の制御性T細胞への変化を追求し、その腸炎惹起生免疫記憶T細胞より変化した制御性T細胞を使用した難治性慢性腸炎の新規治療法開発への基盤とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。1) CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデルを使用し、腸炎発症LPCD4^+T細胞移入を繰り返すことで、腸炎発症までの期間が延長し、6世代までは全例腸炎を発症したが7世代以降は腸炎未発症マウスが出現し大腸炎発症率も減少した。また、7世代マウスは、Th1、Th17サイトカイン産生が低下した。2) CD4^+CD45RB^<high> T細胞移入大腸炎モデルを使用し、 CD4^+CD45RB^<high> T細胞と1世代LPCD4^+T細胞を共移入した群は腸炎を発症したが、腸炎未発症7世代LPCD4^+T細胞を共移入した群は腸炎を発症しなかった。これは、病的CD4^+T細胞が、その病的CD4^+T細胞を抑制する制御性CD4^+T細胞に変化したことを示した、世界ではじめての画期的な業績である。以上より、腸炎惹起生免疫記憶T細胞の加齢に伴い制御性T細胞への変化し、その腸炎惹起生免疫記憶T細胞より変化した制御性T細胞が難治性慢性腸炎の新規治療法開発への可能性を示すなど多大な成果をあげた。

Research Products

• [Journal Article] Immunosenescent colitogenic CD4(+)T cells convert to regulatory cell sand suppress colitis. (2008)
  • Author(s): Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Immunol. 38(5) Pages: 1275-1286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Colitogenic CD4+effector-memory T cells actively recirculate in chroniccolitic mice. (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Fujii T, Nozaki K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Totsuka T, Watanabe M
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis 14(12) Pages: 1630-1640
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Negative feedback regulation of colitogenic CD4(+)T cells by increased granulopoiesis. (2008)
  • Author(s): Nemoto Y, Kanai T, Tohda S, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Fukuda T, Miura O, Yagita H, Watanabe M
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis 14(11) Pages: 1491-1503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Continuous generation of colitogenic CD4(+)T cells in persistent colitis. (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M
  • Journal Title: Eur J Immunol. 38(5) Pages: 1264-1274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4+T cells in chronic colitis. (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M
  • Journal Title: J Immunol. 180(8) Pages: 5291-5299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systemic, but not intestinal. IL-7 is essential for the persistence of chroniccolitis. (2008)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Watanabe M
  • Journal Title: J Immunol. 180(1) Pages: 383-390
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+Tcell-mediated colitis. (2008)
  • Author(s): Ito Y, Kanai T, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Yoshioka A, Tomita T, Nagaishi T, Sakamoto N, Sakanishi T, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(1) Pages: G199-207
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Colitogenic CD4+ T Cells convert to regulatory cells to suppress colitis in the process of the immunosenescence. (2008)
  • Author(s): Totsuka T, Kanai T Nemoto Y, Tomita T, Watanabe M
  • Organizer: DDW 2008
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2008-05-20