2007 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞の機能維持におけるNRSF-NRSE系とPPAR系とのクロストークの解明
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19590814
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
原田 昌樹 Kyoto University, 医学研究科, 助教 (30342695)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 宏一郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (30402887)
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| Keywords | 心筋細胞 / 代謝 / 転写因子 / PPAR / クロストーク |
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| Research Abstract |
心不全、特に一般に心筋症と呼ばれるような、虚血によるとは限らない左心室壁運動異常におけるNRSF-NRSE系とPPAR系のクロストークを解明することが本研究の目的であった。虚血性心疾患でなくてもそのような低左室機能は後に顕性の心不全を発症し、患者のQuality of lifeを制限するのみならず、致死性の不整脈による突然死の原因になることも多い。その病態に心筋局所におけるレニン-アンジオテンシン系やエンドセリン-1などの液性因子の活性化の関与が示唆されているが、同時にエネルギー代謝の変化との関連も予想される。しかし心筋細胞におけるエネルギー代謝の詳細や上記の液性因子との関連については不明の点が多い。心筋はエネルギー源として脂質を使用する率が高く、特に糖尿病患者の心筋ではATP産生のエネルギー源として脂肪酸酸化の占める割合が増加することが知られているが、この病態では脂肪酸の細胞内への取り込みが亢進し、その蓄積が心筋細胞傷害、心機能低下につながる可能性が考えられる。最近私たちが不全心で発現が亢進する心筋胎児型遺伝子の転写調節機構の解明を目的に作成した優勢抑制変異型NRSF(Neuron restrictive silencer factor)トランスジェニックマウスは生後心不全を発症し、不整脈で突然死していく拡張型心筋症モデルマウスとなったが、同時にその心筋細胞ではミトコンドリアの著明な変性が認められた。ここにエンドセリンー1等の液性因子刺激による心筋細胞の反応に関与するNRSFと、PPARに依存した脂肪酸代謝において中心的役割を果たすミトコンドリアとのリンクが判明した。さらに我々は心筋細胞の増殖や分化に重要な働きをすることが示唆されているp300について、その優性抑制変異型を過剰発現するトランスジェニックマウスを作成したところやはり拡張型心筋症、心不全の病態を示し、そのミトコンドリアの形態にも特徴的な変化が認められた。このDNp300トランスジェニックマウスの心臓ではPPAR γ coactivator-1αmRNAの発現の減少が認められた。
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