リピドラフトのアミロイドβ蛋白オリゴマーを標的とした治療法の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19590976
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 瓦林 毅 Hirosaki University, 医学部附属病院, 講師 (90186156)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東海林 幹夫 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021) ; 松原 悦朗 国立長寿センター(研究所), アルツハイマー病研究部, 室長 (70219468)
• Keywords: リピドラフト / アミロイドβ蛋白 / オリゴマー / コレステロール / アルツハイマー病 / GPIアンカー / CHO cell / トランスジェニックマウス

Research Abstract

1.培養細胞系を用いたAβオリゴマーの同定と蓄積過程の解明
Sweden型遺伝子変異を組み込んだAβ前駆体蛋白(APP)をCHO cellにstableに発現させる系を用いてリピドラフト分画を初めとする各分画を採取した.各分画でwestern blotおよびELISA測定を行い,Aβがリピドラフト分画に高濃度に存在することを示した.
2.Lipid rafts, Aβ oligomer形成阻止治療
リピドラフトに特異的に集積するGPI anchorを分解する酵素であるphosphatidylinositol phospholipase C(PIPLC)でAPP発現培養細胞を処理し,各分画のAβ濃度を測定したが,処理の有無でAβの変化は認めなかった.GPI anchor蛋白はAβ蓄積に直接の影響を持たないことが示唆された.
3.Tg2576マウスの大量飼育とコレステロール投与実験
Tg2576マウスの大量繁殖・飼育を行い,実験に必要なマウスを準備した。高コレステロール食を与えたTg2576マウスでは血中および脳リピドラフトでのコレステロールの増加と脳リピドラフトでのAβオリゴマーの増加傾向を示した.高コレステロール血症はアルツハイマー病の危険因子であるが,脳リピドラフトでのコレステロール増加によりAβオリゴマー産生を増加させることが示唆された.リピドラフトでのコレステロール低下はAβオリゴマーの産生を抑制することによってアルツハイマー病の発症予防に働く可能性がある.

Research Products

• [Journal Article] Exacerbation of chronic pancreatitis induced by anticholinesterase medications in myasthenia gravis. (2008)
  • Author(s): Murakami T, Moriwaki Y, Kawarabayashi T, Nagai M, Ohta Y, Deguchi K, Kurata T, Takehisa Y, Matsubara E, Ikeda M, Harigaya Y, Shoji M, Takahashi R, Abe K
  • Journal Title: Eur J Neurol 15 Pages: e40-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma biomarkers of Alzheimer's disease. (2008)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Shoji M
  • Journal Title: Curr Opin Psychiatry 21 Pages: 260-267
• [Journal Article] Enhanced accumulation of phosphorylated α-synuclein in double transgenic mice expressing mutant βAPP and presenilin-1. (2007)
  • Author(s): Kurata T, Kawarabayashi T, Murakami T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Nagai M, Ikeda M, Matsubara E, Westaway D, St. George-Hyslop P, Harigaya Y, Kamiya T, Shoji M, Abe K
  • Journal Title: J Neurosci Res 85 Pages: 2246-2252
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in α-synucleinopathy brains. (2007)
  • Author(s): Murakami T, Moriwaki Y, Kawarabayashi T, Nagai M, Ohta Y, Deguchi K, Kurata T, Takehisa Y, Matsubara E, Ikeda M, Harigaya Y, Shoji M, Takahashi R, Abe K
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 Pages: 653-654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma antibodies to Aβ40 and Aβ42 in patients with Alzheimer's disease and normal controls.
  • Author(s): Xu W, Kawarabavashi T, Matsubara E, Deguchi K, Murakami T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Kuwano R, Abe K, Shoji M
  • Journal Title: Brain Res in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglial activation in brain lesions with tau deposits: comparison of human tauopathies and tau transgenic mice TgTauP301L.
  • Author(s): Sasaki A, Kawarabayashi T, Murakami T, Matsubara E, Ikeda M, Hagiwara H, Westaway D, St. George-Hyslop P, Shoji M, Nakazato Y
  • Journal Title: Brain Res in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transthyretin accelerates vascular Aβ deposition in a mouse model of Alzheimer's disease.
  • Author(s): Wati H, Kawarabayashi T, Matsubara E, Kasai A, Hirasawa T, Kubota T, Harigaya Y, Shoji M, Maeda S
  • Journal Title: Brain Pathol in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aβ accumulation causes potstsynaptic damage in Tg2576 mice. (2007)
  • Author(s): Wakasaya Y, Seino Y, Kawarabayashi T, Watanabe M, Suzuki C, Tomiyama M, Matsubara E, Shoji M
  • Organizer: 第26回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071017-18
• [Presentation] Aβ amyloid accelerates accumulation of tau in neuronal processes. (2007)
  • Author(s): Seino Y, Wakasaya Y, Kawarabayashi T, Watanabe M, Suzuki C, Tomiyama M, Matsubara E, Shoji M
  • Organizer: 第26回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20071017-18
• [Presentation] Multiple Sclerosis with chronic sialadenitis (2007)
  • Author(s): Suzuki C, Tomiyama M, Kawarabayashi T, Shoji M, Baba M
  • Organizer: 17th meeting of the European Neurological Society
  • Place of Presentation: Rhodes Greece
  • Year and Date: 20070616-20
• [Presentation] Analysis of amyloid angiopathy in Tg2576 Transgenic mouse model of Alzheimer's disease. (2007)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Seino Y, Wakasaya Y, Kimura T, Suzuki C, Tomiyama M, Matsubara E, Shoji M
  • Organizer: Brain'07 and Brain PET'07
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 20070520-24
• [Presentation] Characterization of therapeutic antibody against Aβ oligomers for Alzheimer's disease. (2007)
  • Author(s): Sun H, Okamoto Y, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E
  • Organizer: the Society for Neuroscience, 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Analysis of phosphorylation of tau in transgenic mice overexpressing GSK-3β. (2007)
  • Author(s): Ikeda M, Goris I, Sasaki A, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Shoji M, Moechars D, Okamoto K
  • Organizer: the Society for Neuroscience, 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Cortical neuronal and glial pathology in TgTauP301L transgenic mice. (2007)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Seino Y, Wakasaya Y, Watanabe M, Suzuki C, Tomiyama M, Matsubara E, Egashira N, Takahashi M, Fujiwara M, Carlson GA, Westaway D, St. George-Hyslop P, Shoji M
  • Organizer: the Society for Neuroscience, 37th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2007-11-04
• [Presentation] Niemann-Pick type C1遺伝子のloss of functionはtauopathyを促進する. (2007)
  • Author(s): 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 新井陽, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 村上哲郎, 倉田智子, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-05-17
• [Presentation] 超高齢者集団認知症検診におけるMini-Mental State Examination(MMSE)の妥当性の検討. (2007)
  • Author(s): 若佐谷保仁、清野祐輔、瓦林毅、三木康生、木村珠喜、鈴木千恵子、渡辺光法、冨山誠彦、桑野良三、東海林幹夫
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-05-17
• [Presentation] Aβアミロイド蓄積は神経突起およびグリア細胞へのtau蓄積を促進する. (2007)
  • Author(s): 清野祐輔, 瓦林毅, 若佐谷保仁, 新井陽, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 村上哲郎, 倉田智子, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第48回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-05-17
• [Book] 別冊 医学のあゆみ Alzheimer病のバイオマーカー (2007)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 神経難病のすべて〜症状・診断から最先端治療 フルツハイマー病. (2007)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 新興医学
• [Book] 軽度認知症障害(MCI):認知症に先手を打つ 5.生物学的マーカー. (2007)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Total Pages: 15
  • Publisher: 中外医学社