神経細胞死と封入体形成との関係をアグレソーム形成とオートファジーから探る

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591026
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Utano National Hospital
• Principal Investigator: 澤田 秀幸 Department of Clinical Research, National Hospital Organization Utano National Hospital, 独立行政法人国立病院機構, 臨床研究部長 (30335260)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 兼司 , 研究員 (50378775)
• Keywords: ミトコンドリア / オリゴマー / ゲルろ過 / 加齢 / 不溶タンパク / ドパミン / パーキンソン病 / 多系統萎縮症

Research Abstract

神経変性疾患に共通してみられる病理学的特徴は、封入体形成と神経細胞死の2点である。すなわち、パーキンソン病ではLewy小体と呼ばれる神経細胞内封入体が形成され、主としてドパミンニューロンが選択的に細胞死に陥る。これまでの研究ではαシヌクレインとよばれる凝集しやすい低分子タンパクが細胞質内で凝集することが細胞死を引き起こす要因としで注目されてきた。しかし、私たちは、凝集体を形成した場合には神経細胞死がむしろ回避されることを報告してきた。そこで、「見えない形での凝集形成」が細胞死にどのような影響があるかに着目し、二量体、三量体などのオリゴマー形成が生じているかについて重点的に解明することが重要と考えた。ヒトニューロブラストーマであるSH-SY5Y細胞にαシヌクレインを過剰発現させた系を用いてアグレソーム形成を促進するため、プロテアソームを阻害した条件で実験を行った。回収した細胞の細胞質分画をゲルろ過し、分子量に応じて分取した。その結果、単量体、二量体、三量体の分取が可能となった。これまで、αシヌクレインのオリゴマーへの重合は、細胞外での検討では証明されていたが、細胞内でオリゴマー形成が確認され、また、これが分取可能となった意義は大きい。本手法を用いて、ミトコンドリア阻害をかけた場合に細胞内αシヌクレインの重合が促進することを示した。また、ドパミン神経の脆弱性が内因性ドパミンに依存していることを示した(Izumi et al.,J. Neurochem.(in press))。

Research Products

• [Journal Article] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease models (2009)
  • Author(s): Takeuchi H, Yanagida T, Inden M, Takata K, Kitamura Y, Yamakawa K, Sawada H, Izumi Y, Yamamoto N, Kihara T, Uemura K, Inoue H, Taniguchi T, Akaike A, Takahashi R, Shimohama S.
  • Journal Title: J. Neurosci. Res 87 Pages: 576-585
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High risk factors for valvular heart disease from dopamine agonists in patients with Parkinson's disease (2009)
  • Author(s): Oeda T, Masaki M, Yamamoto K, Mizuta E, Kitagawa N, Isono T, Taniguchi S, Doi K, Yaku H, Yutani C, Kawamura T, Kuno S, Sawada H.
  • Journal Title: J. Neural Transm 116 Pages: 171-178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnositc accuracy of cardiac metaiodobenzylguanidine scintigraphy in Parkinson disease (2009)
  • Author(s): Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, Kitagwa N, Mizuta E, Hosokawa R, Ohba M, Nishio R, Yamakawa K, Takeuchi H, Shimohama S, Takahashi R, Kawamura T.
  • Journal Title: Eur. J. Neurol 16 Pages: 174-182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vulnerability to glutamate toxicity of dopaminergic Neurons is dependent on endogenous dopamine and MAPK activation (2009)
  • Author(s): Izumi Y, Yamamoto N, Matsuo T, Wakita S, Takeuchi H, Kume T, Katsuki H, Sawada H, Akaike A.
  • Journal Title: J. Neurochem (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ドパミン受容体リガンドによるドパミン含有量低下作用機序の解明 (2008)
  • Author(s): 泉安彦, 山本憲幸, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] ニコチンの中脳ドーパミン(DA)神経保護と凝集体形成への効果 (2008)
  • Author(s): 竹内啓喜, 植村健吾, 井上治久, 高橋良輔, 北村佳久, 谷口隆之, 赤池昭紀, 澤田秀幸, 下濱俊
  • Organizer: 第49回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2008-05-15