2007 Fiscal Year Annual Research Report
骨格筋におけるPPARδ発現がインスリン抵抗性に及ぼす影響に関する検討
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19591033
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
鈴木 浩明 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (40344890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
豊島 秀男 自治医科大学, 医学部, 准教授 (20197966)
横尾 友隆 自治医科大学, 医学部, 研究員 (80400688)
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 骨格筋 / PPARδ |
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| Research Abstract |
骨格筋特異的発現PPARδトランスジェニックマウス(HAVPD Tg)のトランスジーンの発現は、骨格筋と胃、褐色脂肪組織で認められた。これは、使用したヒトαアクチンプロモーターの特性によるものと考えられた。HAVPD Tgの骨格筋を用いてクロマチン免疫沈降を行い、いくつかのクローンが得られた。これらのDNA断片にはPPAR応答配列(PPRE)が含まれておらず、レポータープラスミドに組み込み、PPAR活性化薬への反応を検討したが、レポーター遺伝子の増加は認められず、非特異的と考えられた。
一方、KKAyマウスのマイクロアレイ解析から、肝臓でPPARsに反応する遺伝子として、mitoNEETに注目して解析を行った。C57BL6/Jマウスの肝臓におけるmitoNEETの遺伝子発現は、絶食時は再摂食に比べ高く、ob/obマウスにおいても同様であったが、その発現変動の差が小さかったため、病態に関連してその発現が調節されている可能性か示唆された。筋肉や脂肪においては栄養状態や病態モデルマウスによる遺伝子発現の変動が見られなかった。肝臓で特に遺伝子発現変動があることからmitoNEETが肝臓におけるエネルギー代謝において重要な役割を果たしていることが示唆された。そこで、組み換えアデノウイルスを用いてKKAyの肝臓においてmitoNEETを過剰発現させたところ、コントロールに比べ血糖値、HbA1cが低下した。さらにノックダウンしたところ過剰発現とは逆に、コントロールに比べ血糖値、HbA1cが高値を示した。以上から、mitoNEETは血糖コントロールの重要な調節蛋白である可能性が示唆された。
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