2008 Fiscal Year Annual Research Report
インクレチンによる膵β細胞増殖・抗糖尿病作用の研究
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19591046
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
清野 裕 Kyoto University, 医学研究科, 名誉教授 (40030986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浜本 芳之 京都大学, 医学研究科, 助教 (50390787)
豊田 健太郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (00447971)
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| Keywords | インクレチン / GLP-1 / ERストレス / β細胞 / アポトーシス / 細胞増殖 / 糖尿病 / 再生 |
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| Research Abstract |
[目的]近年、膵β細胞障害機序の一因として小胞体ストレス(ERS)が注目されている。インクレチンの一つであるGLP-1が膵β細胞障害に対し保護的に作用するという報告があることから、本研究ではGLP-1がERSによる膵β細胞障害に与える効果について検討した。[方法]インスリン2遺伝子の点突然変異によりERSを介したアポトーシスが惹起され、高度の膵β細胞障害を来たすAkitaマウスに対し、GLP-1アナログのexendin-4(Ex-4)を2〜4週齢の間24nmol/kg、1日2回腹腔内投与し、血糖値、膵ラ氏島の形態的変化および小胞体ストレスマーカー(CHOP)に関してPBS投与群と比較した。またアポトーシス(TUNEL)・細胞増殖能(PCNA)についても組織学的に検討した。さらに血糖値の改善による膵島保護効果とGLP-1シグナル固有の作用を区別するため、フロリジン投与により血糖値を降下させた群で同様の検討を行った。[結果]Ex-4投与群ではPBS投与群に比し血糖値の上昇が有意に抑制され、膵ラ氏島面積は高値で、インスリンの染色性低下やβ細胞形状の崩壊が抑制された。一方、PBS投与群・フロリジン投与群には有意な差を認めなかった。RT-PCRによる膵島のCHOPmRNA発現量は、Ex-4投与群で有意に低値であった。また膵ラ氏島単位面積あたりのTUNEL陽性細胞数は投与群で有意に減少し、PCNA陽性細胞数は増加傾向であった。同様の傾向はフロリジン投与群でも認められたが、Ex-4投与群には及ばなかった。[総括]Ex-4投与による膵β細胞保護効果はERSに起因するアポトーシスの減少を介しており、その効果は血糖降下とは独立した作用であることが示唆された。その分子学的な機序の詳細に関しては未だ明らかではなく、今後のさらなる検討を要する。
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