2008 Fiscal Year Annual Research Report
2型糖尿病発症における転写因子TFAP2B、KLF7の関与とその分子機構
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19591070
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
前田 士郎 The Institute of Physical and Chemical Research, 内分泌・代謝疾患研究チーム, チームリーダー (50314159)
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| Keywords | 2型糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 遺伝子 |
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| Research Abstract |
本研究はKLF-7,TFAP2Bの脂肪細胞、あるいは膵ベータ細胞等での作用を明らかにすると共に、その分子機構を解明する事により、新規の糖尿病治療標的としての意義を明確にする事を目的とするものである。ハムスター由来インスリン分泌細胞であるHIT-T15細胞においてTFAP2Bはグルコースによる膵β細胞からのインスリン分泌を低下させた。このインスリン分泌低下は、β細胞での主要な糖輸送担体であるGLUT2発現およびインスリン分泌調節に重要なカリウムチャンネルKir6.2の減少を伴っていた。今年度はさらにその機序の解明のために膵β細胞において重要な転写因子であるHNF-4α,HNF-1β,HNF-1α,IPF-1,NeuroD発現に及ぼすTFAP2Bの効果をまず検討した。HIT-T15細胞でTFAP2B発現アデノウィルスを感染させるとHNF4Aの発現減少がmRNA,タンパクレベルのいずれにおいても認められた。従ってTFAP2B作用の増強は一部HNF4A低下を介してGLUT2発現を減少させブドウ糖によるインスリン分泌を低下することで2型糖尿病疾患感受性に関与するものと推察された。さらにin vivoでの検証のために膵β細胞特異的トランスジェニックマウスの作成を行いその基礎的解析を行った(外部委託)。現時点で2系統の陽性F1マウスが得られているが表現系は正常マウスと差を認めず今後高脂肪食負荷などにより長期観察する必要があると考えられた。
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