2007 Fiscal Year Annual Research Report
CNP/GC-B系による骨伸長促進メカニズムの解明と骨系統疾患治療への展開研究
| Project/Area Number |
19591075
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
八十田 明宏 Kyoto University, 医学研究科, 産学官連携講師 (50378642)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋山 治彦 京都大学, 医学研究科, 特任准教授 (60402830)
|
|---|
| Keywords | CNP / GC-B / 骨系統疾患 / 展開研究 |
|---|
| Research Abstract |
【目的】ナトリウム利尿ペプチドファミリーはANP、BNP、CNPの3種の内因性リガンドから構成され、その受容体は膜型グアニル酸シクラーゼそのものである2つのサブタイプ、グアニル酸シクラーゼA(GC-A)およびグアニル酸シクラーゼB(GC-B)である。いずれもリガンドの結合によりグアニル酸シクラーゼ活性が亢進してセカンドメッセンジャーcGMPを産生し、生物作用を発揮するが、GC-AはANPおよびBNPと、GC-BはCNPと特異的に結合する。申請者らはこのうちのCNP/GC-B系がきわめて強力な骨伸長促進因子であることを、遺伝子改変マウスを用いた検討から明らかにしてきた。当該研究において、GC-Bの賦活化を、骨伸長障害を主徴とする疾患群である骨系統疾患に臨床応用することを目標として、その展開研究をおこなった。
【方法】導入遺伝子の肝臓特異的発現により血中濃度上昇を可能にするSerum amyloid P componentプロモーターを用いたCNPトランスジェニックマウス(SAP-CNP-Tgマウス)を骨系統疾患の代表的疾患である軟骨無形成症のモデルマウス(Achマウス)と交配させ、作製された血中CNP濃度上昇Achマウス(Ach/SAP-CNP-Tgマウス)における骨伸長障害の改善を、体長の計測、軟X線写真による解析や成長板軟骨の組織学的解析により評価した。
【結果】Ach/SAP-CNP-TgマウスにおいてAchマウスに認められた短躯は改善し、その体長は生後6週齢で野生型マウスとほぼ同程度となった。10週齢のAch/SAP-CNP-Tgマウスにおいて、Achマウスに認められる内軟骨陛骨化により形成される骨の伸長障害は改善し、むしろ野生型より強く伸長した。
【結論】Achマウスに対する血液を介するCNPの有効性が証明され、骨系統疾患に対するCNP治療の展開研究が進展した。
|
