2007 Fiscal Year Annual Research Report
マルチ薬剤耐性による難治性白血症へのゲノム薬理学に基づくテーラーメイド治療戦略
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19591102
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
上田 孝典 University of Fukui, 医学部附属病院, 教授 (40160171)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 明 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (80252005)
山内 高弘 福井大学, 医学部, 助教 (90291377)
岸 愼治 福井大学, 医学部, 助教 (30334816)
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| Keywords | 癌 / 内科 / 薬剤反応性 / 薬理学 / 薬物動態的自己増強 |
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| Research Abstract |
我々は難治性白血病の薬剤耐性は、multifactorialであることを明らかにしてきた。今回、耐性につき抗がん薬,白血病細胞,宿主の3者の相互関係の面から統合的に検討し、テーラーメイド治療に基づく耐性克服を目標として研究を行う。
抗がん薬については、代表的アンソラサイクリン系薬剤イダルビシンにおいて、1コース目に比べ、2コース目の投与時により強い骨髄抑制がおこることに着目し、そのPK/PDにつき検討した。本薬は、宿主のcarbonyl還元酵素により13-OH体に代謝されるが、本代謝物は半減期が長く、かつ他のアンソラサイクリンと異なり強い抗腫瘍活性を有する。またratにおいて上記代謝酵素系は、本薬の前投与により、肝等において活性増強が誘導された。本薬を間欠的に投与すると初回投与時に比べ、2回目により13-OH体idarubicinolの血中濃度は上昇し、もって骨髄抑制や抗腫瘍活性の増強が期待されることを見出し、pharmacokinetic self-potentiation(薬物動態的自己増強)なる概念を提唱した。
白血病細胞の要因としては、Tリンパ性白血病細胞株(CEM)において、Glutathione S-transferaseμ(GSTM1)の意義につき検討した。GSTM1は共同研究者岸らの検討により、小児ALLの予後不良因子として抽出された。GSTM1をCEMにtrasfectした細胞においては、デキサメサゾンに強い耐性を発現した。興味あることに本薬の耐性機序はグルタチオン抱合の程度やステロイドレセプター発現の程度とは相関せず、現在、そのメカニズムにつき検討をすすめている。分子標的治療薬イマチニブについても、BCR-ABL遺伝子の増幅を機序とする耐性細胞株を樹立し、この耐性が第2世代阻害薬であるSrc阻害薬CGP76030の併用や,Abl阻害薬ニロチニブ、Abl/Lyn阻害薬1NNO-406により克服可能であることを報告した。
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[Journal Article] Combined low-dose cytarabine, melphalan and mitoxantrone for older patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome2007
Author(s)
T. Ymauchi, E. Negoro, H. Arai, S. Ikegaya, K. Takagi, H. Takemura, K. Inai, A. Yoshida, Y. Urasaki, H. Iwasaki, T. Ueda
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Journal Title
Anticancer Res 27
Pages: 2635-2639
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ancestry and phamacogenetics of antileukemic drug toxicity2007
Author(s)
S. kishi, Cheng C, French D, Pei D, Das S, Cook EH, Hijiya N, Rizzari C, Rosner GL, Frudakis T, Pui CH, Evans WE, Relling WE
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Journal Title
Blood 15
Pages: 4151-4157
Peer Reviewed
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[Presentation] 原発性アミロイドーシスに対するメルファラン大量療法を中心とした治療開発2007
Author(s)
河合 泰一, 酒巻 一平, 根来 英樹, 大槻 希美, 木下 圭一, 岸 慎治, 山内 高弘, 浦崎 芳正, 吉田 明, 岩崎 博道, 津谷 寛, 上田 孝典
Organizer
第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会合同総会
Place of Presentation
横浜市
Year and Date
2007-10-12
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