2008 Fiscal Year Annual Research Report
マルチ薬剤耐性による難治性白血病へのゲノム薬理学に基づくテーラーメイド治療戦略
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19591102
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
上田 孝典 University of Fukui, 医学部, 教授 (40160171)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 明 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (80252005)
山内 高弘 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (90291377)
岸 慎治 福井大学, 医学部, 助教 (30334816)
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| Keywords | 癌 / 内科 / 薬剤耐性 / 薬学 / P2RY5 / temozolomide |
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| Research Abstract |
我々は難治性白血病の薬剤耐性はマルチファクトリアルであることを明らかにしてきた。今回、耐性について薬剤関連遺伝子の関わり、或いは分子薬理学的特徴による耐性克服機序の2点につき得られた治験を報告する。一つは、白血病細胞株におけるglucocorticoid感受性の検討である。小児ALL患者で本薬感受性との関連が示唆されたGタンパク共役型受容体であるPurinergic receptorP2RY5遺伝子をpre-BならびにTALL細胞株697およびCCRF-CEMにレトロウイルスベクターを用いて遺伝子導入し、腫瘍感受性を比較したところ、本遺伝子を過剰発現させた染色体においては、P2RY5は細胞膜表面に強くその発現を認め、dexamethasoneに対する感受性が発現細胞で優位に高値を示し、治癒との関連性が示唆された。
急性白血病において耐性時等に利用されるアルキル化薬の中でtemozolomide(TMZ)はmonofunctionalなアルキル化薬である。一方、BCNUは通常のbifunctionalなアルキル化薬であり、興味あることにBCNU耐性細胞ではTMZにcollateral sensitivityを認めた。その機序としてBCNU耐性細胞では、DNA切断の修復過程が亢進しているが、TMZはこのミスマッチリペア時により大量にDNA中に作用するため感受性が亢進するものと推測され、臨床的有用性が期待された。
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