白血病細胞の糖代謝特性の解明とそれに基づく新規治療戦略の展開

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591103
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 桐戸 敬太 University of Yamanashi, 医学部附属病院, 准教授 (90306150)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小松 則夫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (50186798)
• Keywords: 白血病 / HIF-1 / ミトコンドリア / 活性酸素 / 糖代謝 / PDK-1

Research Abstract

最近、HIF-1は糖代謝経路の方向性の決定において重要な機能を果たす糖代謝酵素Pyruvate dehydrogenase kinase-1(PDK-1)の発現を誘導することが明らかになった。PDK-1は、糖代謝経路をミトコンドリアでの酸化的リン酸化から乳酸代謝経路ヘシフトさせ、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を抑制することにより、ミトコンドリアでの活性酸素産生を抑制する。これより、低酸素状態において、HIF-1はPDK-1の誘導を介して、低酸素状態における過剰な活性酸素産生を抑制する機能を持つこと、すなわち活性酸素に対する防御システムとしても機能することが想定された。このような知見に基づいて、我々は、HIF-1は低酸素のみならずサイトカイン刺激後の活性酸素産生にも抑制的に機能することを予想した。この仮説を検証するために、thrombopoietin(TPO)依存性細胞株UT-7/TPOを用い、まず、TPOがPDK-1の誘導を行うかについて調べた。その結果、TPOによるPDK-1の誘導が確認された。HIF-1阻害剤であるEchinomycinやsiRNAを用いHIF-1αの発現を抑制した場合にはPDK-1の発現は抑制された。これより、TPOによるPDK-1の誘導はHIF-1を介したものであることがわかった。次いで、PDK-1がTPO刺激後の活性酸素産生に及ぼす影響を検討した。その結果、HIF-1αをノックダウンしたクローンではTPO刺激後のROS産生の遷延化を認めた。また、PDK-1の阻害剤であるDichlroacetate処理やsiRNAによりPDK-1の発現を抑制した場合にも、TPO刺激後の活性酸素産生が遷延した。これらの結果より、HIF-1によるPDK-1の発現誘導はTPO刺激に伴う活性酸素産生をオフにするための機構として作用することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Throrabopoietin (TPO) regulates HIF-lalpha levels through generation of mitochondrial reactive oxvgen species (2008)
  • Author(s): Yoshida, K., Kirito, K., Yongzhen, H., Ozawa, K., Kaushansky, K., Komatsu, N.
  • Journal Title: Int J Hematol 88 Pages: 43-51
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term results of dose-intensive chemotherapy with G-CSF support (TCC-NHL-91) for advanced intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma : a review of 59 consecutive cases treated at a single institute (2008)
  • Author(s): Akulsu, M., Tsiinoda, S., lzumi, T., Tanaka, M., Kalaiio, S., Inoue, K., Igarashi, S., Hirabayashi, K., Furukawa, Y., Ohmine, K., Saio, K., Kobayashi, H., Ozawa, K., Kirito, K., Nagashima, T., Teramukai, S., Fukushima, M., Kano, Y.
  • Journal Title: Oncol Res 17 Pages: 137-149
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIF-1 Prevents Hematopoietic Cells from Cell Damage by Overproduction of Mitochondrial ROS after Cytokine Stimulation through Induction of PDK-1 (2008)
  • Author(s): Kirito, K., Yoshida, K., Yongzhen H., Qiao Q., Sakoe, K., Komatsu, N.
  • Organizer: 50 th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 2008-12-07