2008 Fiscal Year Annual Research Report
DNA/RNA量の網羅的解析によるATLの進展を制御する細胞遺伝子群の同定
| Project/Area Number |
19591117
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
塚崎 邦弘 Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (40274659)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朝長 万左男 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40100854)
|
|---|
| Keywords | ATL / HTLV-1 / 網羅的解析 / 多段階発がん / アレイ |
|---|
| Research Abstract |
oligonucleotide arrayを用いたRNA量とDNA量の網羅的解析により、成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)の発症/進展に関連しうる細胞遺伝子群を抽出するために、以下の検体のデータを用いた。すなわち、3例のヒトTリンパ球好性ウイルスI型非感染健常人の6検体(PHA刺激あり/なし)、19例の慢性型ATLと22例の急性型ATLについてのarray発現データと、9例の慢性型ATLと15例の急性型ATLについてのSNP arrayによる約100Kbレベルのaneuploidyデータを、それぞれ純化したCD4陽性細胞を用いて既に得たものである。健常人より慢性型ATLで高発現であり、さらに急性型ATLで高まっている遺伝子に着目し、ポリコームグループ(PcG)分子群とチロシンキナーゼ型受容体c-Metを解析した。
PcGによる転写制御には、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の関与も報告されているのでアレイでのHDACの発現についても検討した。HDAC1とHDAC2は、慢性型と比較して急性型ATLで発現の亢進を認めたので、HDAC阻害剤のATLに対する開発応用も検討している。
c-Metの発現が急性型で高まっているのに加えて、そのリガンドである肝細胞増殖因子(HGF)の血漿中濃度も同型で高値であったので、c-Met、HGF、および間質細胞にHGF産生を誘導するIL-6について、プライマリーATL細胞、ATL剖検肝組織、ATL細胞株を解析した。c-Metは急性型に特異的に発現し、患者血漿中のHGFの濃度は慢性型より急性型で有意に高値であった。ATL細胞の培養上清では、それぞれ一部の急性型および慢性型症例でHGFおよびストローマ細胞にHGF産生を誘導するIL-6は高値であった。急性型は、c-Met陽性の細胞株と同様にHGF添加時にDNA合成とc-Metリン酸化を認めた。肝浸潤したATL細胞はc-MetとHGFが陽性であり隣接する間質細胞では、HGFが陽性であった。HGF/c-Met系は、ATL治療の分子標的となる可能性がある。
|
