2008 Fiscal Year Annual Research Report
HTLV-I感染によるM期チェックポイント異常とATL治療への応用
| Project/Area Number |
19591122
|
|---|
| Research Institution | University of the Ryukyus |
|---|
Principal Investigator |
富田 真理子 University of the Ryukyus, 医学研究科, 助教 (80381250)
|
|---|
| Keywords | HTLV-I / ATL / CHFR / Aurora kinase / NF-κB / メチル化 |
|---|
| Research Abstract |
本研究では、ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-I)感染細胞における細胞分裂期(M期)チェックポイント異常の分子機構を解明し、成人T細胞白血病(ATL)治療の標的となりうるかを明らかにすることを目的とする。前年度は、HTLV-I感染T細胞株やATL細胞において、M期チェックポイント遺伝子の一つであるCHFRの発現が異常メチル化により抑制され、これにより細胞の異常増殖がもたらされることを明らかにした。本年度は、この分子機構をCHFRのユビキチン化標的蛋白質であるAurora Aに焦点を当てて解析し、Aurora Aを標的とした新規ATL治療法開発の基礎的検討を行ない、以下の知見を得た。
1.CHFR発現抑制によるAurora Aの蓄積と活性化
HTLV-I感染T細胞株およびATL細胞においてAurora A蛋白質発現増強が見られ、CHFR発現と逆相関を示した。HTLV-I感染T細胞株にCHFR遺伝子を過剰発現させるとAurora A蛋白質発現が減弱したことから、HTLV-I感染T細胞におけるAurora A過剰発現はCHFR発現抑制によると考えられた。
2.Aurora A阻害効果の検討
HTLV-I感染T細胞株におけるAurora A発現をsiRNAでノックダウンしたところ、HTLV-I感染T細胞の増殖が抑制された。さらに、Aurora AはHTLV-1ウイルス蛋白質Tax依存性のIKKβリン酸化を亢進させることでNF-kB活性化を増強することを見出した。
3.Auroraキナーゼ阻害剤の効果
Auroraキナーゼ阻害剤の抗ATL効果をHTLV-I感染T細胞株およびATL細胞を用いて検討したところ、Auroraキナーゼ阻害剤はHTLV-I感染T細胞株特異的に細胞死を誘導し、ATL細胞の生存率も抑制することを見出した。以上の結果より、CHFRおよびAurora AはATL治療の標的となりうることが明らかとなった。
|
