2007 Fiscal Year Annual Research Report
マルトリンパ腫における抗アポトーシス作用の分子機構の解明と臨床応用
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19591143
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
細川 好孝 Aichi Medical University, 医学部, 教授 (60229193)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村上 恵子 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10139652)
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| Keywords | マルトリンパ腫 / アポトーシス / プロテオミクス |
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| Research Abstract |
粘膜関連リンパ組織(MALT)に発生する低悪性度B細胞リンパ腫であるMALリンパ腫は、節外性臓器に発生する悪性リンパ腫の主要な部分を占め、臨床的にも非常に注目を集めているリンパ腫である。我々は、MALTリンパ腫に高頻度に認められる染色体転座t(11;18)(q21;q21)を詳細に解析し、t(11;18)(q21;q21)によって生ずる遺伝子変化の本態がAPI2-MALT1遺伝子融合であることを世界に先がけて明らかにした。API2ならびにMALT1に対するモノクローナル抗体を作製すると共にキメラ遺伝子を検出する高感度RT-PCR法を樹立した。さらに、MALT1はユビキチン化されてプロテアソームで急速に分解されるが、一度API2-MALT1キメラが形成されると安定化され、その半減期が著しく延長することを見出した。また、免疫沈降法とLC-MS/MS(液クロと質量分析計を繋げた蛋白解析装置)を組み合わせて、API2-MALT1に結合する蛋白質として、アポトーシスに深く関わるSmac, Htra2, Hsp71を同定した。HeLa細胞にAPI2-MALT1を恒常的に発現する系を樹立し、UV照射やエトポシドによるアポトーシス誘導系を用いて、API2-MALT1に抗アポトーシス作用があることを実証した。API2-MALT1の抗アポトーシス作用の少なくともひとつは、Smacを介したアポトーシスを抑制することであることが示された。今後、API2-MALT1融合遺伝子による抗アポトーシス作用やNF-κB活性化作用をさらに分子的に明らかにしていくと同時に、新しい診断、治療へ向けての臨床応用を図っていきたい。
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