2007 Fiscal Year Annual Research Report
スフィンゴシン1-リン酸受容体制御による開節リウマチ治療
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19591189
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| Research Institution | Hyogo College of Medicine |
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Principal Investigator |
佐野 統 Hyogo College of Medicine, 医学部, 教授 (00196304)
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| Keywords | スフィンゴシン1-リン酸 / 関節リウマチ / FTY720 / 滑膜細胞 / SKGマウス |
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| Research Abstract |
細胞膜のスフィンゴ脂質が血管新生、細胞分化、アポトーシス、炎症などに関与していることが報告されている。われわれは関節リウマチ(RA)患者においてスフィンゴシンの代謝物であるスフィンゴシン1リン酸(S1P)の受容体(S1P1)がRA滑膜細胞に存在し、S1Pがサイトカインにより誘導されるプロスタグランジンE2の産生を増強させることを示した。その機序として、S1Pの滑膜細胞へのCOX-2誘導作用が今回、RA患者滑膜組織ではS1P1と同様にスフィンゴシンキナーゼ(SPHK1)が変形性関節症(OA)患者に比べ、有意に強く発現していた。また、関節液中のS1Pも同様にRAではOAより高い濃度であった。関節炎の自然発症モデルマウスであるSKGマウス用いて、S1P1受容体のブロックによる治療効果を検討した。FTY720は冬虫夏草一種から合成され、生体内でSPHKによりリン酸化され、S1P受容体のアゴニストとして作用する。その後、S1Pのダウンレギュレーションを誘導し、T細胞上の受容体の発現抑制状態を来たし、胸線やリンパ節からのT細胞の移出が阻害され、循環T細胞の著しい減少が誘導される。FTY20は連日経口投与した。約4週と8週に関節炎スコアーとX線で関節腫脹を抑制した。末梢血中のリンパ球数は減少し、胸線の細胞数は増加し、脾臓ではT細胞の比率が低下していた。FTY720はT細胞の移出を抑え、関節局所の炎症を抑えることが推察された。
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