原因遺伝子と酸化ストレスから見た肺高血圧の分子基盤:遺伝子改変マウスを用いた検討

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591202
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 三谷 義英 Mie University, 医学部附属病院, 講師 (60273380)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新保 秀人 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70179076) ; 丸山 一男 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20181828)
• Keywords: 肺高血圧 / 骨形成蛋白受容体 / 原因遺伝子 / 酸化ストレス / 炎症

Research Abstract

1動物モデルの作成:
BMPR2(+/-)マウス、Nrf2(-/-)マウス及びダブルノックアウトマウスに慢性低酸素暴露を行い動物モデルの作成を行った。BMPR2(-/-)の低酸素暴露肺高血圧は増悪せず、Nrf2(-/-)マウスは肺高血圧が増悪した。ダブルノックアウトマウスでは、Nrf2(-/-)の低酸素暴露肺高血圧がさらに増悪した。さらに、右室肥大、組織学的評価よる肺血管病変も増悪した。
2Western blot,RT-PCR、免疫染色による解析:
各種酸化ストレス関連蛋白は、低酸素暴露Nrf2(-/-)マウスで亢進し、さらにダブルノックアウトで亢進した。また、prepro-ET1産生、PDE5,はさらに亢進し、eNOS発現は低下した。受容体発現(BMPR1,BMPR2蛋白とmRNA)、下流の転写因子(Smad1/5のリン酸化)、遺伝子(Id3 mRNA)はダブルノックアウトマウスでさらに低下しており、MAPキナーゼ(p38,ERKのリン酸化)、BMPR2(+/-)の酸化ストレス、炎症への影響として、NF-/κB活性化、VCAM1発現、マクロファージ発現はさらに亢進していた
3ゲルシフトアッセイ:
NF-kB-DNA結合は、肺高血圧、血管病変と一致して、より増悪を認めた。以上をさらに数を増やし定量的解析を施行する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Removal of prostaglandin E2 and increased intraoperative blood pressure during modified ultrafiltration in pediatric cardiac surgery. (2009)
  • Author(s): Yokoyama K, Takabayashi S, Komada T, Onoda K, Mitani Y, Iwata H, Shimpo H.
  • Journal Title: J Thorac Cardiovasc Surg 137 Pages: 730-735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatal pulmonary lymphangiectasia manifesting after repeated surgeries for intractable chylopericardium and chylothorax in a 20-month-old girl. (2008)
  • Author(s): Kamada N, Mitani Y, Kihira K, Iwao A, Sinoki T, Ikeyama Y, Sawada H, Deguchi T, Takabayashi S, Shimpo H, Komada Y.
  • Journal Title: Circulation 117 Pages: 1894-1896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atrial natriuretic peptide gene transfection with a novel envelope vector system ameliorates pulmonary hypertension in rats. (2008)
  • Author(s): Mitani Y, Maruyama J, Jiang BH, Sawada H, Shimpo H, Imanaka-Yoshida K, Kaneda Y, Komada Y, Maruyama K.
  • Journal Title: J Thorac Cardiovasc Surg 136 Pages: 142-149
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 肺動脈性肺高血圧-スクリーニング検査(総説) (2008)
  • Author(s): 三谷義英
  • Journal Title: 小児内科 40 Pages: 350-356
• [Journal Article] 肺高血圧症の発症機序-overview (総説) (2008)
  • Author(s): 三谷義英
  • Journal Title: 日本臨床 66 Pages: 2102-2106
• [Presentation] Bosentan Promotes Incorporation of Bone Marrow-Derived Endothelial Progenitor Cells but Inhibits Infiltration of Macrophages into Pulmonary Vascular Lesions in Mice Exposed to Chronic Hypoxia : A New Mechanism of Bosentan in Inhibiting Pulmonary Hypertension (2009)
  • Author(s): Kato T, Shimpo H, Maruyama K, Mitani Y.
  • Organizer: Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-22
• [Presentation] Chronic hypoxia increases bone marrow-derived endothelial cells of non-hematopoietic stem cell origin, as well as macrophages of hematopoietic stem cell origin, in pulmonary vascular. lesions in mice : differential roles of bone marrow-derived hematopoietic and non-hematopoietic stem cells in pulmonary hypertension (2008)
  • Author(s): Kato T, Sawada H, Maruyama J, Masuya M, Mityata E, Nakamura S, Ikeyama Y, Shimpo H, Maruyama K, Komada Y, Mitani Y.
  • Organizer: American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2008-11-10
• [Presentation] Necrotic Core and Dense Calcium, not Fibrous, -Components contribute to an Increased Plaque Burden Associated with Localized Stenosis in Patients Long after Kawasaki Disease : Quantitative Gray Scale-andVirtual Histology-Intravascular Ultrasound Study (2008)
  • Author(s): Mitani Y, Ohashi H
  • Organizer: American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2008-11-10
• [Presentation] State of Art : Therapeutic advances in pulmonary hypertension 2008 (2008)
  • Author(s): 三谷義英
  • Organizer: 第44回日本小児循環器学会総会
  • Place of Presentation: 郡山
  • Year and Date: 2008-07-02
• [Book] 小児疾患診療のための病態生理-原発性肺高血圧 (2008)
  • Author(s): 三谷義英
  • Total Pages: 350-356
  • Publisher: 東京医学社