2008 Fiscal Year Annual Research Report
レチノイン酸の母体投与による内臓錯位および大血管転位モデルマウスの遺伝子解析
| Project/Area Number |
19591215
|
|---|
| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
白石 公 National Cardiovascular Center Research Institute, 小児循環器診療部, 部長 (80295659)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濱岡 建城 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (60189602)
|
|---|
| Keywords | 先天性心疾患 / 心臓発生 / 催奇形性 / 転写因子 |
|---|
| Research Abstract |
先天性心疾患の発症は、単一の遺伝子異常だけで発症するのではなく、複数の遺伝子異常と母体への薬剤投与やウイルス感染などの環境因子が重なり合って発症する多因子病であると考えられている。我々はビタミンA誘導体であるレチノイン酸(RA)を妊娠マウスへ投与する際に時期を細かく変化させ、ヒト先天性心疾患に近い幅広いスペクトラムの心奇形を発症させることに成功した。これらの動物モデルの解剖診断を詳細に行うとともに、多彩な奇形が発症する心臓流出路において、薬剤と遺伝子の関係を明らかにするために遺伝子プロフィールを検討した。[結果]6.5日投与(n=78)では、内臓錯位やCAVCなど左右軸と流入路障害およびTGA,DORV,PAなどの流出路異常が、6.75日投与(n=12)の一部でHLHSが発症した。8.5日投与(n=40)ではTGAやDORVなど動脈幹中隔の螺旋異常が、9.0日投与(n=21)と9.5日(n=32)投与ではPTA,TOF,AP windowなどの動脈幹中隔異常が各々28%と11%、RSCAなどの大動脈弓異常が55%と69%、胸腺異常が55%と75%発症した。9.5日投与の流出路では362の発現低下(<x0.5)と24の亢進(>x2.0)遺伝子が確認された。またreal-time PCRでは、Tbx1は内臓中胚葉-咽頭弓組織(内胚葉を含む)で高い発現がみられ、この部分ではRA投与群は対照群に比べて発現が低下(0.67倍)した。一方myocardinは主に心臓流出路で高い発現がみられ、この部分ではRA投与群では対照群に比べてわずかに発現が亢進(1.19倍)した。[結論]妊娠マウスへのレチノイン酸過剰投与により、ヒトの先天性心疾患に類似した似した幅広いスペクトラムを作製することが可能であった。RA投与により心臓流出路および二次心臓領域で発現が低下(一部で亢進)する遺伝子群が明らかとなった。今後さらに研究を進め、RA投与により引き起こされる心奇形の責任遺伝子を明らかにしてゆく予定である
|
