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2008 Fiscal Year Annual Research Report

凝固第VIII因子活性化/不活化機構の解明と凝固/抗凝固療法の応用に関する研究

Research Project

Project/Area Number 19591264
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

野上 恵嗣  Nara Medical University, 医学部, 助教 (50326328)

Keywords血液凝固 / 第VIII因子 / 活性化 / 不活化 / プラスミン / 結合部位 / プロテインS / 活性型第VII因子
Research Abstract

血液凝固第VIII因子(FVIII)は、欠乏では重篤な出血(血友病A)を認め、増加では血栓形成を惹起するため、出血と血栓の相反する病態で極めて重要である。凝固促進にはトロンビンによるFVIII活性化が、過凝固抑制には活性型プロテインC(APC)による不活化が重要であるが不明な点も多い。従ってFVIII中心の凝固血栓形成やその抑制機序の解明は、血友病Aの治療戦略、血栓形成病態に応じた抗血栓凝固療法の発展に寄与する。従来の血液凝固研究は、内因系/外因系/凝固抑制系/線溶系に分けて展開してきたが、凝固過程は複数系が同時進行していく概念が最近支持されている。我々は、今まで注目されていないFVIII活性化・不活化機構における線溶系プラスミン(Plm)、凝固抑制系プロテインS(PS)、外因系(FVIIa)の役割について新しい知見を得た。PlmはFVIII活性を非常に初期段階で約2倍上昇させ、その後速やかに低下させるが、その反応にはPlmがFVIIIのA2とA3の両ドメインに結合して制御することが明らかになった。さらにリコンビナント蛋白やその変異株、合成ペプチド等を用いて、その必須結合部位を世界で初めて同定した。その結合部位はFIXaの結合部位とも重複しており、凝固過程中でのPlmのFVIIIへの作用は、FIXaにより制御されていた。またPSはAPCの補因子として過凝固抑制するが、PS単独でもFVIIIに直接作用することにより、リン脂質膜上でのFVIIIとFIXaの結合を阻害して凝固を抑制することが明らかになった。さらにFVIII上のPSの必須結合部位も同定することができた。さらにFVIIaはFVIIIを凝固初期相で極めて早く活性を4〜5倍上昇させ、その機序には重鎖Lys^<36>、Arg^<336>、Arg^<372>、Arg^<740>開裂が寄与していた。以上のように、FVIIIは内因系のみならず、線溶因子Plm、凝固抑制因子PS、外因系因子FVIIaがFVIIIに対して直接作用することにより制御されていることが判明した。

  • Research Products

    (18 results)

All 2009 2008

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Identification of plasmin-interactive sites in the light chain of factor VIII responsible for proteolytic cleavage at Lys362009

    • Author(s)
      Nogami K. (1^<st> author), et al.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry In press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The factor VIIIa C2 domain (residues 2228-2240) interacts with the factor IXa Gla domain in the factor xase complex.2009

    • Author(s)
      Soeda T, Nogami K. (corresponding author), et al.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry 284

      Pages: 3379-3388

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a thrombin-interactive site within the factor VIII A2 domain that is responsible for the cleavage at Arg3722008

    • Author(s)
      Nogami K. (1^<st> author), et al.
    • Journal Title

      British Journal of Hematology 140

      Pages: 433-443

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a plasmin-interactive site within the A2 domain of the factor VIII heavy chain2008

    • Author(s)
      Nogami K. (1^<st> author), et al.
    • Journal Title

      Biochemical Biochimica et Acta 1784

      Pages: 753-763

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protein S down-regulates factor Xase activity independent of activated protein C : specific binding of factor VIII(a) to protein S inhibits interactions with factor IXa2008

    • Author(s)
      Takeyama M, Nogami K. (corresponding author), et al.
    • Journal Title

      British Journal of Hematology 143

      Pages: 409-420

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective factor VIII and V inactivation by iminodiacetate ion exchange resin through metal ion adsorption2008

    • Author(s)
      Takeyama M, Nogami K. (corresponding author), et al.
    • Journal Title

      British Journal of Hematology 142

      Pages: 962-970

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Lysine-binding site-dependent interaction with plasmin and factor Va responsible for plasmin-catalyzed factor Va inactivation2008

    • Author(s)
      Nishiya K, Nogami K, et al
    • Organizer
      50^<th> Annual meeting of American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2008-12-07
  • [Presentation] Identification of a factor IXa-interactive site within the C2 domain of factor VIIIa and a crucial role of these associations for the process of clot formation2008

    • Author(s)
      Soeda T, Nogami K, et al
    • Organizer
      50^<th> Annual meeting of American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2008-12-06
  • [Presentation] Tissue factor-dependent activation of factor VIII by factor VIIa in the early phase of blood coagulation2008

    • Author(s)
      Soeda T, Nogami K, et al
    • Organizer
      50^<th> Annual meeting of American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2008-12-06
  • [Presentation] Mechanisms of factor VIII activation by recombinant factor VIIa analog through tissue factor-independent manner2008

    • Author(s)
      Ogiwara K, Nogami K, et al
    • Organizer
      50^<th> Annual meeting of American Society of Hematology
    • Place of Presentation
      San Francisco
    • Year and Date
      2008-12-06
  • [Presentation] 6-aminohexanoic acid (6-AHA)の凝固亢進作用2008

    • Author(s)
      荻原建一, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-22
  • [Presentation] 活性型第VII因子アナログによる組織因子非依存性の第VIII因子制御機構2008

    • Author(s)
      荻原建一, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-21
  • [Presentation] 活性型第VII因子/組織因子による第VIII因子制御機構2008

    • Author(s)
      添田哲弘, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-21
  • [Presentation] Plasminogen/Plasminはlysine-binding site依存性に活性型第V因子と結合する2008

    • Author(s)
      西屋克巳, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-21
  • [Presentation] 活性型第IX因子と第VIII因子軽鎖C2ドメイン問特異的阻害ペプチドの抗血栓作用2008

    • Author(s)
      添田哲弘, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-21
  • [Presentation] 血友病A各種病型の第VIII因子活性とトロンビン生成能2008

    • Author(s)
      松本智子, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-21
  • [Presentation] 「血友病の分子病態の進歩と臨床応用の展望」 FVIIa、FVIIIを介する止血メカニズムの新たな展開2008

    • Author(s)
      荻原建一, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第31回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪府大阪市
    • Year and Date
      2008-11-20
  • [Presentation] 活性型第VIII因子軽鎖C2ドメイン上における活性型第IX因子結合部位の同定2008

    • Author(s)
      添田哲弘, 野上恵嗣, 他
    • Organizer
      第70回日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      京都府京都市
    • Year and Date
      2008-10-11

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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