2008 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイドベータに対する中枢神経細胞の防御機能に関する研究:遺伝子修復の観点から
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19591367
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
岸本 年史 Nara Medical University, 医学部, 教授 (60201456)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 俊雄 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (10115280)
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| Keywords | アミロイドベータ重合体 / 神経毒性 / DNA損傷 / DNA修復 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病は認知症の代表的な疾患の1つで、原因としてはアミロイドベータ(以下Aβとす)仮説が提唱されています。これは脳内において神経細胞膜上にあるアミロイド前駆体蛋白から酵素により切り出された可溶性のAβ蛋白質が重合、凝集そして蓄積し不溶化した結果、神経細胞死を引き起こし、アルツハイマー病に特徴的な老人斑などの病理を呈してくるというものです。しかし、蓄積したAβが神経細胞死を引き起こすとしても、実際には、神経細胞死が生じる前(10数年以上前)から認知機能上の障害が出現しており、どういったメカニズムが脳内で生じているのか未だ結論が出ていません。1つの可能性として、蓄積する前段階のAβが、重合した結果、神経細胞のNMDA受容体を介して、長期増強LTPなどの記憶のメカニズムに影響を与える可能性があります。しかし、こうした神経毒性によるDNA損傷の可能性やその修復といった生体の防御する側についての研究は極めて少ないのが現状です。染色体DNAの損傷には、塩基の加水分解、アルキル化、酸素ラジカルによるものや、一本鎖DNA切断があり、これには塩基除去修復(BER)が働くことが知られています。また、脳内ではヌクレオチド除去修復(NER)による修復が必要な酸化的DNA損傷が生じると報告されています。今回、申請者はAβの神経およびアストロサイトのDNAに及ぼす影響とその修復について検討する計画を立案しました。Aβ重合体の作製条件を検討、調整し、神経系セルラインであるN2a neuroblastoma細胞に対する細胞毒性について検討した。添加するAβオリゴマーの濃度に依存して、細胞死が生じることが確認された。また、Aβによる細胞死の機序として活性酸素が関与しているのかについて検討した。
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