2007 Fiscal Year Annual Research Report
気分安定薬による臨床効果と細胞内イノシトール枯渇の関連性
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19591386
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
大西 哲生 The Institute of Physical and Chemical Research, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (80373281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
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| Keywords | リチウム / 気分安定薬 / 双極件障害 / モデルマウス / イノシトールモノフォスファターゼ |
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| Research Abstract |
細胞内のイノシトール枯渇は、気分安定薬、特にリチウム作用の生物学的基盤となっている可能性が指摘されている(イノシトール枯渇仮説)。細胞内でのイノシトールは、イノシトール1リン酸の脱リン酸化もしくは細胞外からのイノシトールの直接取り込みによって供給される。前者は、IMPase(inositol monophosphatase)によって媒介される反応であるが、この酵素はIMAL1,IMPA2の両遺伝子にコードされる。本研究では、両IMPaseの機能を欠損するマウスが、脳内のイノシトール含量にどのような影響を与えるか、行動にどのような影響を与えるかを評価することにより、上記の仮説の検証を目指すものである。今期は、MS/GC系により組織内イノシトールを定量する系を立ち上げること、Impa1,Impa2機能欠損マウスの基礎的表現型を解析することに注力し、イノシトール定量系を樹立することに成功した。
Impa2遺伝子の欠損は、生存には影響を与えず、外形的な特徴、血液生化学的な各種の指標に関しても、野生型と際だった差異を認めなかった。FST,TST,LD box test,OF test,EPMなど各種の情動に関連する試験を行ったが、現在のところ際だった表現型は認めていない。現在、Impa1遺伝子欠損マウスに関しても、基礎的異常のスクリーニングを行っている段階であるが、少なくとも血液生化学的な各種の指標に関しては、野生型と際だった差異を認めない。今後、両系統の脳内イノシトール含量等を検討していく予定である。イノシトール濃度の低下が不十分な場合には、ダブルノックアウト系統の作出、イノシトール制限食の摂取等によって脳内イノシトール濃度の低下を達成できるか、行動との関連について検討する。
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