c-myc遺伝子転写抑制因子のスプライシングによる発癌解析と癌治療法開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591529
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 宮内 英聡 Chiba University, 大学院・医学研究院, 講師 (10344996)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松下 一之 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (90344994) ; 朝長 毅 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (80227644) ; 野村 文夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80164739)
• Keywords: 選択的スパライシ / 癌遺伝子 / c-myc遺伝子 / 転写抑制 / 癌治療

Research Abstract

本研究は我々が10年来行ってきたc-myc遺伝子転写抑制因子FIR(FUSE-Binding Protein-Interacting Repressor)の発癌への関与および食道癌に対する重粒子線治療の臨床研究から得られた結果に基づき独創的で新規性の高い食道癌遺伝子治療法を開発することを目的とする。多くのヒト癌では癌遺伝子c-mycが発現増大している。FIRはc-myc遺伝子の転写抑制因子である。我々は(1)食道癌、大腸癌をはじめとする消化管癌ではFIRのスプライシングバリアントが発現し、正常型FIRのc-myc遺伝子転写抑制が括抗阻害されc-myc発現増大していること、(2)FIRによりc-myc遺伝子を発現抑制された細胞では細胞死が誘導されること、(3)従ってFIRによる細胞死誘導効果は癌治療に応用可能であることを報告してきた。一方、千葉大学医学部附属病院では切除不能食道癌に対する世界初のp53 Adenovirus vectorを用いた遺伝子治療を行い、5年以上の長期生存例を得ている。現在までFIR Adenovirus vector単独の癌治療効果は動物実験で確認済みである。さらに最近では重粒子線照射((独)放射線医学総合研究所:千葉市との共同研究)を併用することにより食道癌の治療成績を向上させようとする臨床試験が開始されている。FIRは「c-Mycで発現誘導されるDNA修復蛋白の発現を抑制することにより重粒子線によるDNA損傷の修復を遅延させる可能性がある」との実験結果が得られており、重粒子線とFIR遺伝子を併用した治療効果の高い消化管癌遺伝子治療法の開発についてもあわせて報告する。本研究ではAdenovirus vectorのみならず、本邦が特許を有するSendai virus vectorを用いたFIR遺伝子治療の開発も同時に行っている。本研究の目的のためには、関連特許の取得が必須である。我々はFIRに関する特許を千葉大学知財本部経由で科学技術振興事業団より申請し韓国特許は成立した。米国、中国、欧州、日本に審査請求中である。

Research Products

• [Journal Article] c-myc suppressor FBP-inperacting repressor for cancer diagnosis and therapy (2009)
  • Author(s): Matsushita K, Tomonaga T, Kajiwara T, Shimada H, Itoga S, Hiwasa T, Kubo S, Ochiai T, Matsubara H, Nomura F
  • Journal Title: Frontiers in Bioscience 14 Pages: 3401-3408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perioperative Changes of Serum p53 Antibody Titer is a Predict or for Survival in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2009)
  • Author(s): Shimada H, Shiratori T, takeda A, Matsushita K, Okazumi S, Akutsu Y, Matsubara H, Nomura F, Ochiai T,
  • Journal Title: World J Surg. 33(2) Pages: 272-277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of novel immunohistochemical markets for primary hepatocellular carcinoma:clathrin heavy chain and formiminotransferase cyclodeaminase. (2008)
  • Author(s): Masanori S, Tomonaga T, Matsushita K, Sunaga M, Oh-ishi M, Kodera Y, Meda T, Takano S, Togawa A, Yoshitomi H, Otuka M, Yamamoto M, Nakano M, Miyazaki M, Nomura F
  • Journal Title: Hepatology 48(2) Pages: 519-530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in esophageal cancer gene therapy (2008)
  • Author(s): Shimada H, Matsushita K, Tagawa M
  • Journal Title: Ann Thorac Cardiovasc Surg. 14(1) Pages: 3-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined Effects of p53 Gene Therapy and Leptomysin B in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2008)
  • Author(s): Hoshino, Matsubara H, Komatsu A, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami K, Sakata H, Matsushita K, Miyazawa Y, Yoshida M, Ochiai T
  • Journal Title: Oncol Rep. 75(1-2) Pages: 113-119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role oh histone deacetylase inhibitor in adenovirus-mediated p53 gene therapy in esophageal cancer. (2008)
  • Author(s): Hoshino, Matsubara H, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami K, Sakata H, Matsushita K, Kimatsu A, Brooks R, Ochiai T
  • Journal Title: Anticancer Res. 28(2A) Pages: 665-71
  • Peer Reviewed
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療薬の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 梶原寿子, 風見隆浩, 久家貴寿, 野村文夫
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20081209-20081212
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRを分子標的とした癌治療法・診断法の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 梶原寿子, 糸賀栄, 野村文夫
  • Organizer: 第1180回千葉医学会例会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 20081206-20081207
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療薬の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 糸賀栄, 曽川一幸, 梶原寿子, 梅村啓史, 西村基, 野村文夫
  • Organizer: 第55回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20081127-20081130
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FBP-binding protein(FIR)による癌遺伝子治療の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 島田英昭, 梶原寿子, 間宮俊太, 松原久裕, 山田滋, 加野将之, 野村文夫
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20081028-20081030
• [Presentation] 国産技術と特許を有するc-myc遺伝子転写抑制因子FIRを用いた癌遺伝子治療の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 島田英昭, 松原久裕, 野村文夫
  • Organizer: 第63回日本消化器外科学会定期学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20080716-20080718
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FUSE-Binding Protein-interacting repressorのsplicing variantと癌化への関与 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 島田英昭, 加野将之, 山田滋, 松原久裕, 野村文夫
  • Organizer: 第108回日本外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 20080515-20080517
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRの癌特異的スプライシングバリアントを標的とした癌診断法および癌治療薬の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之, 梶原寿子, 朝長毅, 島田英昭, 田村裕, 星野忠治, 野村文夫
  • Organizer: 第27回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-02
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院先端応用外科学
  • URL: http://www.academic-surgery.jp/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/