炎症性骨・軟骨破壊に対するMMPの役割

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591764
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高石 官成 Keio University, 医学部, 助教 (60236180)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸山 芳昭 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40129549) ; 堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30327564) ; 箱崎 彰裕 慶應義塾大学, 医学部, 嘱託(非常勤) (10365299)
• Keywords: 外科 / 再生医学 / 細胞・組織 / 発現制御 / トランスレーショナルリサーチ

Research Abstract

MMP-13はII型コラーゲンを分解することが知られているが、変形性関節症(OA)や関節リウマチ(RA)の関節破壊における役割の詳細は明らかでない。関節破壊における本酵素の役割を解明する目的で,MMP-13欠損マウス(MMP-13KO)を用いてOAモデルおよび関節炎モデルの解析をおこなった.また,炎症性細胞の遊走・浸潤に関与する膜型ケモカインに対するMMP-13の切断活性を解析した.8週齡・雄のMMP-13KOマウスおよび同胞野生型マウス(WT)を用いた.MMとMCLの切除・切離により誘導したOAモデルでは,WT,MMP-13KOともに術後14週,術後28週と経時的に関節軟骨の破壊を認めたが,有意差は認めなかった.関節炎モデルは,抗II型コラーゲン抗体カクテルの腹腔内投与により関節炎を惹起させた.MM-13KOではWTに比べて亜急性期における関節炎スコアが有意に低く,組織所見で滑膜増生と骨軟骨破壊が抑制されていた.また,細胞膜結合型のケモカインであるCXCL16およびCX3CL1の細胞外領域にalkalinephosphataseを結合させた融合蛋白を用いた解析で,MMP-13が両者に対して切断活性を有していることが示された.MMP-13の欠損は,OAモデルにおける軟骨破壊には影響を及ぼさないが,関節炎モデルにおける滑膜炎および骨軟骨破壊の発症を抑制することが明らかになった.関節炎の病態形成において,MMP-13は軟骨基質を分解するだけでなく、膜型ケモカインのsheddingによって炎症性シグナルを誘導する機序が考えられ、MMP-13はRA治療の重要な標的分子となる可能性が示された

Research Products

• [Journal Article] Joint disease and matrix metalloproteinases:a role for MMP-13 (2008)
  • Author(s): Takaishi H, Kimura T, Dalal S, Okada Y, D' Amiento J.
  • Journal Title: Curr Pham Biotechnol 9(1) Pages: 47-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell surface colony-stimulating factor 1 can be cleaved by TNF-alpha converting enzyme or endocytosed in a clathrin-dependent manner (2007)
  • Author(s): Horiuchi K, Miyamoto T, Takaishi H, Hakozaki A, Kosaki N, Miyauchi Y, Furukawa M, Takito J, Kaneko H, Matsuzaki K, Morioka H, Blobel CP, Toyama Y.
  • Journal Title: J Immunol 179(10) Pages: 6715-6724
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cutting edge:TNF-alpha-converting enzyme(TACE/ADAM17)inactivation in mouse my eloid cells prevents lethality from endotoxin shock (2007)
  • Author(s): Horiuchi K, Kimura T, Miyamoto T, Takaishi H, Okada Y, Toyama Y., Blobel CP.
  • Journal Title: J Immunol 179(5) Pages: 2686-2689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Administration of cyclooxygenase-2 inhibitor reduces joint inflammation excerbates osteopenia in IL-1 alpha transgenic mice due to GM-CSF overproduction (2007)
  • Author(s): Niki Y, Takaishi H, Takito J, Miyamoto T, Kosaki N, Matsumoto H, Toyama Y, Tada N.
  • Journal Title: J Immunol 179(1) Pages: 639-646
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reactive oxygen species induce chondrocyte hypertrophy in endochondral ossification (2007)
  • Author(s): Morita K, Miyamoto T, Fujita N, Kubota Y, Ito K, Takubo K, Miyamoto K, Ninomiya K, Suzuki T, Iwasaki R, Yai M, Takaishi H, Toyama Y, Suda T.
  • Journal Title: J Exp Med 204(7) Pages: 1613-1623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired bone frachture healing in matrix metalloproteinase-13 deficient mice (2007)
  • Author(s): Kosaki N, Takaishi H, Kamekura S, Kimura T, Okada Y, Minqi L, Amizuka N, Chung UI, Nakamura K, Kawaguchi H, Toyama Y, D' Armiento J.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 354(4) Pages: 846-851
  • Peer Reviewed