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2007 Fiscal Year Annual Research Report

全身性麻酔薬プロポフォール注入症候群を誘発する薬物代謝酵素障害性因子の探索

Research Project

Project/Area Number 19591819
Research InstitutionShowa Pharmaceutical University

Principal Investigator

村山 典恵  Showa Pharmaceutical University, 薬学部, 助教 (90219949)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山崎 浩史  昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
清水 万紀子  昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
Keywordsプロポフォール / P450 / 遺伝子多型 / 覚醒遅延
Research Abstract

白人および日本人肝ミクロゾームサンプルについて、プロポフォール水酸化活性測定を行なった。その結果、個体間で4-水酸化およびω-水酸化活性に著しい差が認められた。これらの活性の差の要因について、各個体でCYP3A4,CYP1A2およびCYP2B6の指標基質、テストステロン6β-水酸化活性、7-エトキシレゾルフィン脱エチル化活性およびテストステロン16β-水酸化活性との相関について検討したところ、特に、プロポフォールの4位-水酸化活性に関しては、テストステロン6β-および16β-水酸化活性と、またω-水酸化活性においてはテストステロン16β-水酸化活性と有意な相関性が認められた。従って、ヒト肝でのプロポフォール水酸化活性はこれら酵素活性および含量に依存することが示唆された。このP450分子種に関しては、いずれも遺伝的多型が報告されており、多型に伴った酵素含量の変動や活性値の減少が個体差の一要因であると示唆された。特に、4およびω-両水酸化活性に関与しているCYP2B6に関して、活性の減少を伴ったCYP2B6*6に関して、活性測定に用いた肝ミクロゾームと対応するゲノムDNAについてPCR-RFLP法を用いた多型判定を行なったところ、明らかに変異を有する個体に関して、プロポフォール水酸化活性の低下が認められた。以上のことから、プロポフォール使用時の覚醒遅延の要因の1つに肝チトクロームP450分子種のうち、CYP2B6の遺伝的多型との関連性が強く示唆された。
この結果は、今後の臨床でのプロポフォール使用時の副作用に関して、あらかじめ予測するために有効であると考えている。

  • Research Products

    (10 results)

All 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Comparison of kinetic parameters for drug oxidation rates and substrate inhibition potential mediated by cytochrome P450 3A4 and 3A52008

    • Author(s)
      Niwa, T., Murayama, N., Emoto, C., and Yamazaki, H
    • Journal Title

      Current Drug Metabolism 9

      Pages: 20-33

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Different mechanisms for inhibition of human cytochromes P450 1A1,1A2,and IBl by polycyclic aromatic inhibitors.2007

    • Author(s)
      Shimada, T., Murayama, N., Okuda, K., Funae, Y., Yamazaki.H., and Guengerich, F.P.
    • Journal Title

      Chem.Res.Toxicol. 20

      Pages: 489-496

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole,a new anti-fungal agent,in humanlive rmicrosomes.2007

    • Author(s)
      Murayama, N., Imai, N., Nakane, T., Shimizu, M., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Biochem.Pharmacol 73

      Pages: 2020-2026

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of human cytochrome P450 2B6 in the □-and 4-hydroxylation of the a nesthetic agent propofol.2007

    • Author(s)
      Murayama, N., Minoshima, M., Shimizu, M., Guengerich, F.P., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Xenobiotica 37

      Pages: 717-724

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of genetic variants of the human flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) on N-and S-oxygenation activities2007

    • Author(s)
      Shimizu, M., Yano, H., Nagashima, S.Murayama, N., Zhang, J., Cashman, J.R. and Yamazaki, H
    • Journal Title

      Drug Metab.Dispos 35

      Pages: 328-330

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Missense and Nonsense Mutations of the Flavin-containing Monooxygenase 3 Gene in a Japanese Cohort2007

    • Author(s)
      Shimizu, M.Tbmioka, S., Murayama, N. and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Drug Metab.Pharmacokinet. 22

      Pages: 61-64

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト肝チトクロームP450触媒活性に及ぼすサリドマイドの影響2008

    • Author(s)
      村山 典恵、柳田 千裕、清水 万紀子、山崎 浩史
    • Organizer
      日本薬学会第128年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20080300
  • [Presentation] INDIVIDUAL DIFFERENCES OF OXIDATIVE METABOLISM OF MEDICINES AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE2008

    • Author(s)
      Hiroshi Yamazaki, ^a Dimitrios Zonios, ^b Makiko Shimizu, ^a John Bennett, ^b Norie Murayama
    • Organizer
      Pan-Pacific International Partnership Conference on Pharm aceutical and Life Sciences The 4th US-Japan Joint Conference
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20080100
  • [Presentation] Omega-and 4-Hydroxylation of the Anesthetic Agent Propofol Catalyzed by Human Liver Microsomal Cytochrome P450 2B62007

    • Author(s)
      Norie Murayama, Masaki Minoshima, Makiko Shimizu, F.Peter Guengerich, and Hiroshi Yamazaki
    • Organizer
      22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20071000
  • [Presentation] Voriconazole methyl hydroxylation and N-oxidation catalyzed by CYP3A4 and CYP2C19 in human liver microsomes2007

    • Author(s)
      Hiroshi Yamazaki, Norie Murayama, Naoko Imai, Takahisa Nakane, Makiko Shimizu
    • Organizer
      22nd JSSX/ 8th ISSX meeting
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20071000

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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