尿路上皮癌におけるPeriostinによる浸潤・転移抑制の分子機構の解明

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19591843
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 金 哲將 Shiga University of Medical Science, 医学部, 非常勤講師 (10204968)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 寛一 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30176440) ; 礒野 高敬 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (20176259)
• Keywords: 尿路上皮癌 / periostin / 浸潤 / 転移 / 癌抑制遺伝子

Research Abstract

Periostinの発現抑制と膀胱癌発生との関連を明らかにし,Periostinによる癌細胞の浸潤、転移抑制の分子機構を解明するために,まず免疫組織学手法によりPeriostinの膀胱組織での局在と発現を検討した。正常膀胱では,Periostin蛋白は上皮直下の問質にベルト状に強発現しており,Periostinの本来の特性より膀胱の尿の充満というメカニカルストレスに対応したものである可能性が考えられた。一方,膀胱癌組織では,ベルト状の発現は消失しており,このことが癌細胞の浸潤・転移の促進に関与している可能性が示唆された。次に,Periostinのalternative-splicingと膀胱癌発生との関連を検討したところ,正常組織で発現しているwild type Periostinの発現が癌組織では検出できず,浸潤、転移抑制能が消失したvariant typeのみが癌組織では発現していることから,periostinのalternative splicingが膀胱癌発生に関与していることが示唆された。さらに,PeriostinがTAK1キナーゼを活性化することから,PeriostinとTAK1の細胞浸潤能への影響を,293T細胞を用いたマトリゲルアッセイで検討した。これらの遺伝子をそれぞれ単独で導入すると浸潤能抑制効果が認められるが,両方を共発現することにより浸潤能抑制効果の増強が認められた。このPeriostin入による浸潤能抑制効果は,siRNAによる細胞内のTAK1発現抑制により阻害された。また,deletion mutantsを用いた実験からPeriostinのC末端領域が癌細胞の浸潤抑制とTAK1活性化の両方に重要であることも明らかにした。これらの結果から,PeriostinはTAKI活性化を介して癌の浸潤・転移抑制に関与していると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Role of alternative splicing of periost in in human bladder carcinogenesis (2008)
  • Author(s): Kim CJ, Isono T, Tambe Y, Chano T, Okabe H, Okada Y, Inoue H.
  • Journal Title: Int J Oncol 32 Pages: 161-169
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Up-regulation of urinary UP III mRNA levels in vesicoureteral reflux patients: potential application as a screening test for vesicoureteral reflux (2007)
  • Author(s): Iwaki H, Johnin K, Kageyama S, Kim CJ, Isono T, Yoshiki T.
  • Journal Title: Int J Urol 14 Pages: 918-923
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel tumor-related protein,C70rf24,identified by proteome differential display of bladder urothelial carcinoma (2007)
  • Author(s): Kageyama S, Iwaki H, Inoue H, Isono T, Yuasa T, Nogawa M, Maekawa T, Ueda M, Kajita Y, Ogawa O, Toguchida J, Yoshiki T.
  • Journal Title: Proteomics Clin Appl 1 Pages: 192-199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor prone phenotype of mice deficient in a novel apoptosis'induced gene,drs (2007)
  • Author(s): Tambe Y, Yosbioka-Yamashita A, Mukaisho K, Haraguchi S, Chano T, Isono T, Kawai T, Suzuki Y, Kushima R, Hattori T, Goto M, Yamada S, Kiso M, Saga Y, Inoue H.
  • Journal Title: Carcinogenesis 28 Pages: 777-784
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of viral replication by stress-inducible GADD34 protein via the mammalian serine/threonione protein kinase mTOR pathway (2007)
  • Author(s): Minami K, Tambe Y, Watanabe R, Isono T, Haneda M, Isobe K, Kobayashi K, Hino O, 0kabe H, Chano T, Inoue H.
  • Journal Title: J Virol 81 Pages: 11106-11115
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Stress-inducible GADD34 interacts with TSC1/2 to suppress mTOR signaling pathway (2007)
  • Author(s): Inoue H, Minami K, Tambe Y, Isono T, Chano T
  • Organizer: 第66回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] Analysis of oncogellic activities of cyclin Dlb variant in human bladder cancer cells. (2007)
  • Author(s): Kim CJ, Isono T, Tambe Y, Okada Y, Inoue H.
  • Organizer: 第66回目本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-10-05
• [Presentation] Periostin activates TAK1 and suppresses cell invasiveness. (2007)
  • Author(s): Isono T, Kim CJ, Sakurai H, Okada Y, Inoue H.
  • Organizer: 第66回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2007-10-03