2008 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子STAT1による炎症性遺伝子の発現抑制機構
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19592158
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
大森 喜弘 Meikai University, 歯学部, 教授 (50194311)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関根 圭輔 明海大学, 歯学部, 助教 (00323569)
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| Keywords | シグナル伝達 / STAT1 / リポ多糖 / CXCL1 / 遺伝子制御 / マクロファージ |
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| Research Abstract |
【目的】
インターフェロンγ(IFNγ)はマクロファージの活性化を誘導し、LPSによって誘導される遺伝子の発現を増強することはよく知られている。一方、IFNγは炎症性遺伝子発現を増強するだけでなく、抑制的にも作用し、LPSにより誘導される炎症性ケモカインCXCLI/KCの発現を抑制する。そこで本研究ではIFNγによるCXCLI遺伝子の発現抑制のメカニズムについて検討した。
【結果と考察】
1.マウスマクロファージ様細胞RAW264.7におけるLPSによって誘導されるCXCL1の遺伝子発現をノーザンブロット法にて検討したところは、IFNγ処理により抑制された。2. STAT1ノックアウトマウス由来腹腔マクロファージではIFNγによるCXCL1の遺伝子発現抑制は認められなかったことから、この抑制にはSTAT1が関与していることが示唆された。3. LPSによるCXCL1の転写活性化にはNF-κB(p50/p65)が必須である。そこでIFNγによるNF-κBの活性化(核内移行、DNA結合活性)に対する影響を検討したが、IFNγはNF-κBの活性化に対して影響を与えなかった。4. CXCL1遺伝子の転写制御領域をもつルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を作成し、RAW264.7細胞においてIFNγにより転写活性が抑制される領域を検討した。その結果、LPSにより誘導されるルシフェラーゼ活性はIFNγにより抑制され、その抑制は転写制御領域-104ntまで認められた。この領域にはNF-κB結合配列は存在するが、STAT1の結合配列は認められなかった。これらの結果から、IFNγはNF-κBの活性化には影響しないが、IFNγにより誘導されたSTAT1がCXCL1/KC遺伝子の転写活性に必要なコアクチベーターなどと競合し、
2.抑制的に作用している可能性が示唆された。
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