2008 Fiscal Year Annual Research Report
DNA障害修復におけるアセチル化酵素Tip60の機能解析
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19592172
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
田代 茂樹 Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20300882)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佛坂 由可 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (10244089)
片山 郁夫 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (80295089)
角 忠輝 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (80284701)
中村 卓 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30172406)
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| Keywords | DNA障害 / アセチル化 / Tip60 / cPLA2 / H2AX |
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| Research Abstract |
我々は、cPLA_2の未知の働きを調べている過程で、温熱ストレスに対してもcPLA_2が核内に移行して関与していることを見出した。温熱ストレス障害は主にタンパク質の変性が原因であるとされているが、タンパク質の変性がDNA障害までも引き起こしている可能性も考えた。紫外線やX線などによるDNA障害の場合と比較しながら、特にTip60の各ドメインの機能について詳しく解析を行った結果、温熱ストレスに対してアミノ末端側30kDaが温度致死高感受性に移行する重要な働きをしていることを見出した。また、cPLA_2との相互作用についても重要な部位であり、カルボキシ末端側30kDaについては温熱ストレスにおいてcPLA_2とは逆の移動をする。さらに、Heat-shock因子の局在、ギャップ結合にも重要性が見られた。
本研究では、環境ストレス(電離放射線、紫外線、温熱、Hypoxia)に対する細胞応答に際してのcPLA_2の役割およびを知るため、DNA障害時に核内に移行したcPLA_2およびTip60によってアセチル化されるcPLA_2がH2AXなどによる修復機構やアポトーシスにどのように影響するか、遺伝子改変したTip60を用いて、癌細胞と正常細胞による感受性の相違、その制御について解明を進めた。本研究によってcPLA_2やTip60の発現、修飾、核内移行の制御ができれば、頭頸部癌等の治療に際し、補助的療法として活用臨床応用の可能性があると期待している。さらには放射線、化学療法、温熱療法等を併用すれば、治療効果を増幅するなど医療への応用ができるものと考えている。
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