2007 Fiscal Year Annual Research Report
口腔癌のDNA損傷応答システムの解析に基づく新規治療法の開発
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19592300
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
尾崎 登喜雄 Kochi University, 名誉教授 (70031995)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 哲也 高知大学, 医学部, 教授 (00200824)
植田 栄作 高知大学, 医学部付属病院, 講師 (10203431)
笹部 衣里 高知大学, 医学部付属病院, 助教 (40363288)
鎌谷 宇明 高知大学, 医学部付属病院, 助教 (00315003)
立石 善久 高知大学, 医学部, 助教 (20372732)
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| Keywords | 口腔扁平上皮癌 / DNA損傷修復 / OGG1 / POLG / Tfam / Rad51 |
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| Research Abstract |
株化口腔扁平上皮癌(OSC)細胞のγ線に対する感受性を規定する因子、さらにはOSC細胞のγ線感受性を増強する手段を明らかにすべく検討し、以下の結果を得た。
1)γ線照射後の核およびミトコンドリアDNA(mtDNA)における8-OHdGレベル、mtDNAのCommon deletionの発現レベルは、抵抗性株では感受性株に比べいずれも低値であった。
2)ミトコンドリアで働くDNA修復酵素OGG1、POLGおよびミトコンドリア転写因子Tfamの発現レベルは抵抗性株では感受性株に比べ1.5〜2倍高値で、POLGおよびTfamの発現にはPI-3K/Aktシグナル阻害剤で低下した。
3)OGG1、POLGおよびTfamに対するsiRNAにてこれらの発現をノックダウンするとOSC細胞のγ線に対する感受性が増強した。
4)OSC細胞のATM、ATR、Ku70/80、ERCC1、DNA-PK_<CS>、XRCC1〜3、PARP、Rad51/52およびPCNAの発現を比較検討したところ、Rad51の蛋白の発現とγ線に対する感受性との間に負の相関が認められたが、ATM、DNA-PK_<CS>のリン酸化のレベルと感受性との間には関連は認められなかった。
5)核におけるリン酸化ヒストンH2AXレベルおよびコメットアッセイによるDNA2重鎖切断レベルは、抵抗性株では感受性株に比べ早期に低下し、Rad51の発現増強に関わるSTAT5の活性化およびRad51の活性増強に関わるp53あるいはBRCA2との会合は抵抗性株ではより強く認められた。
以上より中PI-3K/Aktシグナルの抑制あるいはsiRNAによりOSC細胞のOGG1、POLG、Tfam、Rad51の発現を抑制することによりγ線に対する感受性を増強させることが明らかとなり、臨床応用への可能性が示唆された。
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