2008 Fiscal Year Annual Research Report
μオピオイド受容体遺伝子欠損マウスを用いたオピオイド拮抗性鎮痛薬の作用解析
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19603021
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| Research Institution | Yasuda Women's University |
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Principal Investigator |
佐藤 公道 Yasuda Women's University, 薬学部, 教授 (80025709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 和隆 (財)東京都医学研究機構, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (60281656)
井手 聡一郎 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (30389118)
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| Keywords | オピオイド / 鎮痛 / 依存 / 麻薬拮抗製鎮痛薬 / MOP-KOマウス |
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| Research Abstract |
本研究では、種々のオピオイド鎮痛薬の抗侵害受容作用特性と分子機構を解明することを目的とし、本邦で臨床使用されているオピオイド拮抗性鎮痛薬に焦点を絞り、解析を行っている。本年度は、ペンタゾシンを中心として解析を行い、熱的、機械的、並びに化学的な種々の異なる痛み刺激に対する抗侵害受容作用の評価を、野生型並びにμオピオイド受容体遺伝子欠損マウスを用いて行った。野生型マウスにおいてペンタゾシンは、抗熱、抗機械、抗化学的侵害受容作用を示していたが、μオピオイド受容体遺伝子のホモ欠損マウスを用いた解析においては、ペンタゾシンの抗熱、並びに抗機械的侵害受容作用は完全に消失していた。一方、抗化学的侵害受容作用は、野生型と比較して減弱は見られたものの、依然として有意な作用が確認され、その作用はκオピオイド受容体選択的拮抗薬を前処置することで消失した。さらに、ヒトオピオイド受容体各サブタイプに対する選択性、並びにアゴニスト活性の検討を行ったところ、ペンタゾシンはμ及びκオピオイド受容体に対して比較的高い結合親和性を有し、μオピオイド受容体に対しては部分作動薬として作動しているが、δ並びにκオピオイド受容体に対しては比較的強い作用(モルヒネと同程度の作用)をもつ部分作動薬として作用することが明らかとなった。これらの結果はペンタゾシンの熱並びに機械刺激に対する鎮痛効果の発現にはμオピオイドが主要な役割を果たしているが、化学(内臓)刺激に対してはμ並びにκオピオイド受容体がその効果の発現に重要であることを示している。また、条件付け場所嗜好性試験(CPP法)を用いて依存性の評価を行ったところ、野生型ならびにホモ欠損マウスいずれにおいても、ペンタゾシン投与による有意な報酬効果は見られず、ペンタゾシンは比較的依存性の弱い薬物であることが示唆された。
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