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2008 Fiscal Year Annual Research Report

スプライシング機構をターゲットとした遺伝性神経変性疾患に対する治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 19659221
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

渡瀬 啓  Tokyo Medical and Dental University, 脳統合機能研究センター, 准教授 (30376800)

Keywords神経変性 / ポリグルタミン病 / 脊髄小脳変性症6型 / 治療 / RNA修復 / スプライス
Research Abstract

前年度に引き続き1.小分子化合物2.SMaRT法を用いてCACNA1A遺伝子エクソン47領域のスプライスパターンを変化させ、脊髄小脳変性症6型(SCA6)の治療戦略を確立することを目指した。1.伸長CAGリピートをCacna1a遺伝子に挿入したSca6ノックインマウスに対してsodium butyrateの慢性投与実験を行なった。その結果、投与群小脳においてtoxicなCav2.1スプライスアイソフォームであるMPIの発現増強が抑制され、この変化と連動してスプライス因子SRp75の発現増強が抑制されることを確認した。またIn vitroアッセイによりSRp75はCacna1a pre-mRNAと直接結合すること。さらにSCA6患者小脳組織においてもSRp75の発現が対照と比較して増強していることを見出した。これらの結果はSRp75の発現増強がスプライスパターンを変化させ、結果としてSCA6の病態に関与し、一方sodium butyrateはその発現を抑制することによりスプライスパターンを正常化させる作用を有することを示唆する。SCA6の治療にsodium butyrateが有用である可能性が考えられた。2.Cacna1a pre-mRNAをターゲットとして新たに改良を加えたさまざまなPTM(pre-transsplicing molecules)をデザインし、 PC12細胞やHEK細胞などにOacna1aミニジーンとともに共導入した後、RNA修復の有無の検討を行った。しかし、いずれのPTMにおいても有意なトランススプライシングは認められなかった。

  • Research Products

    (3 results)

All 2008

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 6 knock-in mice develop a progressive neuronal dysfunction with age-dependent accumulation of mutant Cav2.1 channels.2008

    • Author(s)
      Watase K, et al.
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America 105

      Pages: 11987-11992

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Spinocerebellar ataxia type 6 knock-in mice develop motor impairment and reveal novelinsight about SCA6 pathogenesis.2008

    • Author(s)
      Watase K, et al.
    • Organizer
      38^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience.
    • Place of Presentation
      Washington DC (米国)
    • Year and Date
      2008-11-17
  • [Presentation] SCA6モデルシステムにおけるCacnala遺伝子のスプライスパターンの変化2008

    • Author(s)
      赤芝洋紀, 他
    • Organizer
      第31回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-07-10

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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