2008 Fiscal Year Annual Research Report

膵β細胞におけるオートファジー機構の重要性と糖尿病発症への関与の検討

Research Project

Project/Area Number	19659236
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	河盛隆造 Juntendo University, 医学部, 特任教授 (00116021)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤谷与士夫順天堂大学, 医学部, 准教授 (30433783)
Keywords	膵β細胞 / 糖尿病 / オートファジー / インスリン / 膵ラ氏島
Research Abstract	(目的)膵β細胞における恒常的オートファジーの意義を検討する。 (方法)膵β細胞特異的オートファジー不全モデルマウスである膵β細胞ATG7ノックアウトマウスを作成し、随時血糖値を調べ、耐糖能検査を行った。 (結果)膵β細胞ATG7ノックアウトマウスにおいては、コントロールマウスに比し、随時血糖値の増加を認めた。また、耐糖能検査においては、インスリン分泌不全による耐糖能の悪化を認めた。従って、このマウスにおいては、ブドウ糖応答性インスリン分泌反応の低下があると考えられた。次に、その現象を詳細に調べる目的で、単離膵ラ氏島を用いてインスリン分泌反応を調べた。すると、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスから単離した膵ラ氏島ではKCL負荷による強制脱分極によるインスリン分泌の低下はないが、ブドウ糖応答性のインスリン分泌反応が低下していることが明らかになった。ブドウ糖応答性インスリン分泌機構を鑑みると、血糖上昇からATP感受性Kチャンネルの閉鎖までの機構に障害があることが示唆された。電子顕微鏡を用いた形態学的アプローチにより、このマウスの膵ラ氏島のミトコンドリアの明らかな形態異常が認められたため、我々は、ブドウ糖応答性のATP産生能を測定した。すると、膵β細胞特異的ATG7ノックアウトマウスではブドウ糖応答性のATP産生能の低下が認められた。尚、単離膵ラ氏島あたりのインスリン含量や膵ラ氏島容積の低下などは認められなかった。 (結論)膵ラ氏島における恒常的オートファジー不全はミトコンドリアでのATP産生能の低下を介してブドウ糖応答性インスリン分泌低下をもたらすことが示唆された。