ケミカルバイオロジーによるアルツハイマー病治療薬創製を目指した分子基盤解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19679001
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 富田 泰輔 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (30292957)
• Keywords: アルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / ケミカルバイオロジー / 構造解析

Research Abstract

γセクレターゼは、アルツハイマー病(AD)発症機構に決定的な役割を果たすAβペプチドの産生を担うプロテアーゼであり、その活性制御は根本的治療法に結び付くことが期待されている。しかし同時にγセクレターゼはNotchなど様々な一回膜貫通型蛋白の切断・シグナル伝達にも関与している。そのため単純な活性阻害では重篤な副作用が生じることが明らかとなっており、AD治療においてはAβ産生特異的なγセクレターゼ活性の制御法開発が求められている。申請者は本研究課題において、γセクレターゼの生化学・分子生物学、さらには低分子化合物を用いたケミカルバイオロジー・構造生物学的研究を駆使し、γセクレターゼに基質特異性を付与する分子機構の解明を目的として研究を遂行した。当該年度においては、システインケミストリーを利用して活性中心サブユニットプレセニリンの第三膜貫通領域がやはり活性中心を構成していることを明らかにした。またAβ42産生を上昇させるγセクレターゼモジュレーターFenofibrateがGSM-1と同様にプレセニリンの第一膜貫通領域に結合し、活性中心構造に直接影響をあたえることを見出した。またその機能解析の過程で、第一膜貫通領域がγセクレターゼによる切断において基質と直接相互作用し最終産物の切断長を決定するドメインであることを明らかにした。この第一膜貫通領域の構造を安定化するモノクローナル抗体がγセクレターゼ阻害剤となることを示した。一方、プレセニリン内腔側に存在する親水性第一ループが基質認識に必要な領域であること、APPの内腔側領域がAβ産生に必要であることを明らかにし、γセクレターゼによる基質認識過程において内腔側に重要な領域が存在することを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Neutralization of the γ-secretase activity by monoclonal antibody against extracellular domain of nicastrin (2012)
  • Author(s): Hayashi I, Takatori S, Urano Y, Miyake Y, Takagi J, Sakata-Yanagimoto M, Iwanari H, Osawa S, Morohashi Y, Li T, Wong PC, Chiba S, Kodama T, Hamakubo T, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 31 Pages: 787-798
  • DOI: doi:10.1038/onc.2011.265
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Iwatsubo T : BACE1 activity is modulated by cell-associated sphingosine-1-phosphate in neurons (2011)
  • Author(s): Takasugi N, Sasaki T, Suzuki K, Osawa S, Isshiki H, Hori Y, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Lee VMY, Trojanowski JQ, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 31 Pages: 6850-6857
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three dimensional structure of signal peptide peptidase (2011)
  • Author(s): Miyashita H, Maruyama Y, Isshiki H, Osawa S, Ogura T, Mio K, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 26188-26197
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenylpiperidine-type γ-secretase modulators target the transmembrane domain 1 of presenilin 1 (2011)
  • Author(s): Ohki Y, Higo T, Uemura K, Shimada N, Osawa S, Funamoto S, Ihara Y, Berezovska O, Yokoshima S, Fukuyama T, Tomita T, Iwatsubo T
  • Journal Title: EMBO J Volume: 30 Pages: 4815-4824
  • DOI: doi:10.1038/emboj.2011.372
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of Presenilin 1 and Presenilin 2 γ-Secretase Activities Using a Yeast Reconstitution System (2011)
  • Author(s): Yonemura Y, Futai E, Yagishita S, Suo S, Tomita T, Iwatsubo T, Ishiura S
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 52 Pages: 44569-44575
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ガンマセクレターゼ阻害フォルダマーの構造活性相関研究 (2012)
  • Author(s): 今村優希、大沢智子、梅澤直樹、富田泰輔、岩坪威、加藤信樹、樋口恒彦
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20120328-20120331
• [Presentation] Identification and functional analysis of a genetic regulator for the trafficking of γ-secretase substrate (2011)
  • Author(s): Hayato Isshiki, Yuta Yamashita, Tomoyuki Ishiwata, Yuichi Morohashi, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: 第6回日本Notch研究会
  • Place of Presentation: 野田
  • Year and Date: 20111114-20111115
• [Presentation] PICALM regulates the endocytosis of γ-secretase (2011)
  • Author(s): Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: 第6回日本Notch研究会
  • Place of Presentation: 野田
  • Year and Date: 20111114-20111115
• [Presentation] Molecular target of phenylimidazole-type γ-secretase modulators (2011)
  • Author(s): Koji Takeo, Shun Tanimura, Ivan Krasimirov Zahariev, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: 第6回日本Notch研究会
  • Place of Presentation: 野田
  • Year and Date: 20111114-20111115
• [Presentation] Functional analysis of sft-4 in the C.elegans Notch pathway (2011)
  • Author(s): Tomoyuki Ishiwata, Hayato Isshiki, Tomoki Kuwahara, Yuichi Morohashi, Shohei Mitani, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: 第6回日本Notch研究会
  • Place of Presentation: 野田
  • Year and Date: 20111114-20111115
• [Presentation] Proteolytic processing of neuroligin 1 modulates its spinogenic function (2011)
  • Author(s): Kunimichi Suzuki, Yukari Hayashi, Soichiro Nakahara, Ryuta Koyama, Norio Matsuki, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20111112-20111116
• [Presentation] Structural analysis of transmembrane domain 4 of Presenilin 1, a catalytic subunit of γ-secretase (2011)
  • Author(s): Aya Tominaga, Shizuka Takagi, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20111112-20111116
• [Presentation] PICALM impacts the production and secretion of Aβ42 in cultured cells (2011)
  • Author(s): Yuichi Morohashi, Kunihiko Kanatsu, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20111112-20111116
• [Presentation] γセクレターゼモジュレーターGSM-1のアミロイドペプチド切断調節機構の解析 (2011)
  • Author(s): 大木優、肥後拓也、島田尚明、大沢智子、福山透、横島聡、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] Notchのγセクレターゼ切断を制御するXPR1の機能解析 (2011)
  • Author(s): 山下雄大、一色隼人、諸橋雄一、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] 光親和性標識を用いたフェニルイミダゾール型γセクレターゼモジュレーターの作用標的分子の同定 (2011)
  • Author(s): 竹尾浩史、谷村瞬、ザハリエブイヴァンクラスイミロブ、横島聡、福山透、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] Functional analyses of sft-4 in the C.elegans Notch pathway (2011)
  • Author(s): 石渡智之、一色隼人、桑原知樹、諸橋雄一、三谷昌平、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] Identification and functional analysis of a genetic regulator for γ-secretase substrate trafficking (2011)
  • Author(s): 一色隼人、山下雄大、石渡智之、諸橋雄一、富田泰輔、岩坪威
  • Organizer: 第30回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20111111-20111113
• [Presentation] Structure and function relationship of the β- and γ-secretases toward development of treatment of Alzheimer disease (2011)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 7th Fabisch-Symposiumfor Cancer Research and Molecular Cell Biology
  • Place of Presentation: Potsdam, Germany(招待講演)
  • Year and Date: 20111005-20111007
• [Presentation] Notch-Notch ligand interactions modulate the levels of synaptic vesicle proteins in neurons (2011)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: The Notch Meeting
  • Place of Presentation: Athens, Greece
  • Year and Date: 20111002-20111006
• [Presentation] Structure-function relationship of γ-secretase (2011)
  • Author(s): Taisuke Tomita
  • Organizer: 2011 International Conference on Molecular Neurodegeneration
  • Place of Presentation: Shanghai, China(招待講演)
  • Year and Date: 20110922-20110924
• [Presentation] BACE1 activity is modulated by cell-associated sphingosine-1-phosphate (2011)
  • Author(s): Taisuke Tomita, Nobumasa Takasugi, Tomoki Sasaki, Satoko Osawa, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Virginia Lee, John Trojanowski, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: The Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease (ICAD) 2011
  • Place of Presentation: Paris, France
  • Year and Date: 20110716-20110721
• [Presentation] Functional analysis of a novel domain modulating γ-secretase-mediated cleavage within amyloid precursor protein (2011)
  • Author(s): Tomoki Sasaki, Nobumasa Takasugi, Satoko Osawa, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Gordon Research Conference on Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins
  • Place of Presentation: Davidson, USA
  • Year and Date: 20110710-20110715
• [Presentation] The monoclonal antibody targeting the juxtamembrane region of TMD1 of Presenilin 1 decreases the γ-secretase activity (2011)
  • Author(s): Shizuka Takagi, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Gordon Research Conference on Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins
  • Place of Presentation: Davidson, USA
  • Year and Date: 20110710-20110715
• [Presentation] The α-helical structure of the hydrophilic loopl of presenilin 1 contributes to the formation of the substrate binding site (2011)
  • Author(s): Taisuke Tomita, Shizuka, Takagi, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: Gordon Research Conference on Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins
  • Place of Presentation: Davidson, USA
  • Year and Date: 20110710-20110715
• [Presentation] γ-Secretase interacting tetraspanin protein CD81 is involved in the internalization of the γ-secretase and its substrates to the endocytic compartment (2011)
  • Author(s): Sho Takatori, Ikuo Hayashi, Takeshi Kawamura, Tatsuhiko Kodama, Takao Hamakubo, Takeshi Iwatsubo, Taisuke Tomita
  • Organizer: 第30回内藤カンファレンス 生体膜ダイナミクスと脂質生物学[II]脂質ドメイン、脂肪滴、疾患
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20110628-20110701
• [Presentation] The role of phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM) in the metabolism of amyloid precursor protein (2011)
  • Author(s): Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • Organizer: 第30回内藤カンファレンス 生体膜ダイナミクスと脂質生物学[II]脂質ドメイン、脂肪滴、疾患
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20110628-20110701
• [Remarks]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html