2008 Fiscal Year Annual Research Report
不整脈トリガー間クロストークの機能的・計算科学的アプローチによる統合的解析
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19689006
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
黒川 洵子 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 准教授 (40396982)
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| Keywords | 性ホルモン / 心臓 / 不整脈 / イオンチャネル / 自律神経系 / 薬物 / シミュレーション / 性差医療 |
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| Research Abstract |
(A) 交感神経と性ホルモン非ゲノム経路のクロストークの検討 : モルモット心室筋細胞において, 性ホルモン急性作用(非ゲノム経路)を介したNO産生により, cAMP刺激状態においてのみL型Ca^<2+>チャネル抑制が見られるという前年に発表した結果について関与する分子を探索した.cAMPとcGMPシグナルがクロストークをしていると仮説して薬理学的に検討したところ, ホスポジエステラーゼタイプ2が関与することが示唆された.
(B) 性ホルモンと薬物のクロストークの検討 : エストロゲンによるHERG抑制作用には, HERG薬物結合部位のうちF656の側鎖の芳香族が重要であることを示した.エストロゲンはHERGプロッカーであるE4031の感受性を増大することを見出し, J Physiolに発表した. さらにエストロンサルフェートが強い効力でHERG電流を抑制することも見出し, JPSに発表した. 臨床で報告されているエストロゲンによる薬物誘発性致死性不整脈の増悪作用の新たな分子メカニズムになることが期待される.
(C) 統合的心臓シミュレーションモデル構築への準備 : 昨年度に発表したプロゲステロンの作用を導入したコンピューターシミュレーションモデルをもとに、本年度の実験結果であるエストロゲンのデータを導入して, ホルモンレベルに応じた催不整脈性について検討した. 女性ホルモンのうち主な2つのホルモンの結果を導入することにより, 性周期による催不整脈性の周期的変化をシミュレートすることができた.
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