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2008 Fiscal Year Annual Research Report

表面と内核が高度に構造制御された遺伝子治療用高分子ミセル型ナノデバイスの開発

Research Project

Project/Area Number 19750088
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

宮田 完二郎  The University of Tokyo, 大学院・工学系研究科, 特任助教 (50436523)

Keywords遺伝子治療 / ドラッグデリバリー / 高分子ミセル / 架橋
Research Abstract

本研究では、生体内で低毒性かつ安定な遺伝子デリバリーを可能とする新規高分子ミセル型遺伝子キャリアシステムの構築を目指した。ポリエチレングリコール(PEG)とカチオン性高分子のブロック共重合体は、水溶液中で遺伝子(DNA)と自発的に会合し、DNA内包コアをPEG外殻が覆うミセル構造体を形成する。これを利用しつつ、さらなる血中滞留性の向上とそれに伴うin vivo遺伝子導入効率増加のために、ブロック共重合体(PEG-ポリリシン)への化学修飾を新たに施した。具体的には、カチオン性高分子部分にチオール(SH)基を導入し、ミセルのコアへ(細胞内で開裂する)ジスルフィド(SS)架橋を形成させた。さらに、生体内タンパク質や細胞表面との非特異的相互作用を抑制するために、ミセル表面にも改良を加えた。こちらは、DNA内包コアと生体成分との相互作用をシールディングするPEGの効果をより高めるために、反応性PEGを用いて調製されたミセルのさらなるPEG化(PEGの重層化)を試みた。
これまでの検討から、内核にSS架橋を有し、表面においてPEGが重層化された遺伝子内包高分子ミセルは、SS架橋と重層化PEG処理を施されていないサンプルと比べ、50倍近く血中滞留性が向上することが確認された。一方、実際に治療用遺伝子として血管増殖因子(VEGF)の可溶化受容体であるsFIt-1を選択し、皮下移植膵臓がんモデル治療実験を試みたところ、遺伝子投与なし、またはレポーター遺伝子を内包させたミセルなどのコントロール群と比べ、統計的に有意ながん増殖抑制効果が得られた。さらにその抗腫瘍効果を高めるために、PEGの分子量を12000から17000へと増加させ、かつPEGの末端に血管内皮細胞に特異的に認識されるペプチド(環状RGD)を導入した。結果として、環状RGDあり、PEGの分子量17000、SS架橋導入率10%前後の高分子ミセル型遺伝子キャリアは、皮下移植膵臓がんモデルに対して、最も効果的な抗腫瘍効果を示すことが確認された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2008

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] PEG-detachable polyplex micelles based on disulfide-linked block catiomers as bioresponsive nonviral gene vectors2008

    • Author(s)
      S. Takae, K. Miyata, et.al.
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society 130

      Pages: 6001-6009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Charge-conversion ternary polyplex with endosome disruption moiety : A technique for efficient and safe gene delivery2008

    • Author(s)
      Y. Lee, K. Miyata, et.al.
    • Journal Title

      Angewante Chemie International Edition 47

      Pages: 5163-5166

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polyplex micelles with cyclic RGD peptide ligands and disulfide cross-links directing to the enhanced transfection via controlled intracellular trafficking2008

    • Author(s)
      M. Oba, K. Aoyagi, K. Miyata, et.al.
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics 5

      Pages: 1080-1092

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polyplexes from poly(aspartamide) bearing 1, 2-diaminoethane side chains induce pH-selective, endosomal membrane destabilization with amplified transfection and negligible cytotoxicity2008

    • Author(s)
      K. Miyata, et.al.
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society 130

      Pages: 16287-16294

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polyplex micelles from triblock copolymers composed of tandemly aligned segments with biocompatible, endosomal escaping, and DNA-condensing functions for systemic gene delivery to pancreatic tumor2008

    • Author(s)
      K. Miyata, et.al.
    • Journal Title

      Pharmaceutical Research 25

      Pages: 2924-2936

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 側鎖にエチレンジアミンユニットを有するカチオン性ポリアスパルタミド誘導体から形成される非ウィルス性遺伝子キャリアの機能評価2008

    • Author(s)
      宮田完二郎、et.al.
    • Organizer
      第57回高分子討論会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20080924-26
  • [Presentation] Triblock copolmer micelles with biocompatible, endosomal escaping, DNA-condensing functions for systemic gene delivery2008

    • Author(s)
      K. Miyata, et.al.
    • Organizer
      The 35th annual meeting and exposition of the controlled release society
    • Place of Presentation
      New York, USA
    • Year and Date
      20080712-16
  • [Presentation] カチオン性ポリアスパラギン誘導体を用いた非ウィルス性核酸デリバリーシステムの構築2008

    • Author(s)
      宮田完二郎、et.al.
    • Organizer
      第57回高分子学会年次大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20080528-30
  • [Presentation] Triblock copolmer micelles bearing biocompatible, endosomal escaping, DNA-condensing abilities for systemic gene delivery2008

    • Author(s)
      K. Miyata, et.al.
    • Organizer
      NanoBio-Seoul 2008
    • Place of Presentation
      Seoul, Korea
    • Year and Date
      2008-10-30

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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