| Research Abstract |
1.小胞体関連分解(ER-associated degradation;ERAD)は,小胞体の変性蛋白質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチンープロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病の原因蛋白質β-amyloid(Aβ)の前駆体蛋白質(amyloid precursor protein;APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.本研究では,HRD1を介したERAD系の抑制は,APPの蓄積とそれに伴うAβの産生増加をもたらすとともに,小胞体ストレスと神経細胞死を誘発することが示めされた.このことから, ERAD系の破綻は新たなアルツハイマー病の発症原因となりうる可能性が示唆された.これと平行して現在,新規に発見したユビキチンリガーゼの発現抑制を行い, HRD1と同様の解析を進め,アルツハイマー病に関与する可能性がある遺伝子候補を探索している.
2.小胞体のタンパク質の分解に関与するユビキチンリガーゼHRD1は中脳黒質,海馬・歯状回,大脳皮質,線条体,淡蒼球,小脳プルキンエ細胞など,広範囲に脳神経細胞に発現しており,グリア細胞には発現していなかった.また,HRD1の安定化や基質認識に関与するSEL1もHRD1同様に分布することが分かった.さらに,新規のユビキチンリガーゼKf-1も神経細胞に発現することを見出している.これらの結果から,HRD1やSEL1,Kf・1を含むERAD分子は脳神経細胞のタンパク質分解機構に関与していると推測され,神経変性疾患などの疾患との関連性が期待される.
3.小胞体ストレスによるHRD1とSEL1の誘導機構について明らかにした.それによって,HRD1やSEL1の誘導を介したERAD促進薬が開発できれば,アルツハイマー病治療薬の候補となりうる可能性がある.
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