2008 Fiscal Year Annual Research Report
サイクリン依存性リン酸化酵素阻害剤によるC型肝炎ウイルス複製阻害の分子機構の解析
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19790333
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
棟方 翼 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 助教 (50420237)
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| Keywords | 抗ウイルス薬 / 阻害剤 / リン酸化酵素 / HCV / 肝癌 / 肝炎 |
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| Research Abstract |
我々は、宿主細胞の癌抑制遺伝子産物RbがC型肝炎ウイルス(HCV)により負に制御されることを発見し、ウイルスのNS5BがRbに結合してタンパク質分解を誘導することを報告した。RBは網膜芽細胞腫で変異が発見された癌抑制遺伝子であるが、アデノウイルスやヒト・パピローマウイルス等のDNA癌ウイルスの共通の標的因子としてRbが再発見され、我々の成果と併せて、ウイルス感染による細胞の癌化でRbの果たす役割は広く認知されてきた。今回我々は、Rbのリン酸化状態を変化させることがHCVの複製にどのような効果を及ぼすのか調べるため、Rbをリン酸化するサイクリン依存性リン酸化酵素(CDK)の阻害剤がHCVの複製に及ぼす効果を観察した。
前年度までの研究より、CDK1、CDK2、CDK5の阻害剤である阻害剤Aと、CDK4の特異的阻害剤である阻害剤Bが培養細胞レベルでHCVの複製を抑制することを発見していた。今年度は、CDK阻害剤によるHCV複製抑制の妥当性を検討するため、siRNAを利用したcDKのノックダウン解析によりCDKとHCVの関係を調査した。その結果、CDK4のノックダウンがHCV複製を抑制することが判明した。CDK阻害剤の実験結果を別の系で確認できたことは大きな収穫である。次に、ヒト肝臓キメラマウスを用いたHCV感染の動物モデルで、CDK阻害剤が個体レベルで抗HCV効果を有するか検討した。抗癌剤としてフェーズII試験まで行われている阻害剤Aに関して動物実験をした結果、単独投与でHCV感染したキメラマウスの血中ウイルス量を1/3に低下させ、インターフェロンとの併用投与では、インターフェロンの単独投与と比較して1/10程度まで血中ウイルス量を低下させた。
CDK阻害剤でHCVの複製が阻害されることは新しい知見であり、その分子機構及びモデル動物での薬効を更に解明することで、インターフェロンを中心とした現在の治療法で効果のない感染者の治癒が期待できる。
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